revista ARTICULO DE REVISION (I). Volumen 7 – Número 1 – Octubre 2003

¿ES LA HOMOCISTEÍNA UN FACTOR DE RIESGO CORONARIO?

Luis Escosa Royo. Médico Adjunto de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
Jose Gabriel Galache Osuna. Médico Adjunto de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
Francisco Monzón Lomas. Médico Adjunto de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
Eva Moreno Esteban. Médico Adjunto de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
José Javier Salazar González. Médico Adjunto de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
Juan Sánchez-Rubio Lezcano. Médico Residente de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
Luis Javier Placer Peralta Jefe de Servicio de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.


Aproximadamente un 25%  de los  pacientes ancianos que sufren un primer infarto de miocardio no presentan ninguno de los factores de riesgo clásicos (1). Una curiosidad, la terapia hipolipemiante con estatinas no ha sido evaluada en pacientes con edad avanzada (2 ) (3). La identificación de nuevos factores de riesgo coronario es particularmente importante en este grupo de población. En la actualidad, el único candidato a nuevo factor de riesgo es la homocisteína y su terapia preventiva presenta la ventaja de ser sencilla, barata y segura (4). Implica únicamente consumir ácido fólico y/o vitaminas B6 y B12 (5) (6) bajo medicación o con alimentos reforzados (cereales, arroz, pasta y harina).
La homocisteína es un aminoácido sulfurado derivado de la metionina ingerida en la dieta a través de las proteínas de origen animal. El 1% de ella circula como fracción libre en el plasma, el 70-80 % se encuentra unida a las proteínas plasmáticas (albúmina fundamentalmente), y el restante 20-30% en compuestos intermedios de su metabolismo combinándose con cisteína formando el disulfuro mixto cisteína-homocisteína o consigo misma produciendo homocistina (7) (8). Sus concentraciones normales en plasma se encuentran entre 5-15 picomol/l (8). Se considera hiperhomocisteinemia leve niveles de 16-30 picomol/l, intermedia entre 30-100 picomol/l y grave mayores de 100 picomol/l (9) (10).
En la población infantil no existen valores normales claramente establecidos, suele considerarse el percentil 95 como límite deseable.

METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA.

La homocisteína se metaboliza a nivel hepático por remetilación o transulfuración. (Figura 1)

1.- Remetilación:

– Existe la vía hepática (ciclo de la metionina), que transforma la  homocisteína en metionina activada por la glicina-betaína (9).
– Las vitaminas B6, B12 y el folato (ciclo del folato) se comportan como precursores o metabolitos intermedios (7) (11). En el ciclo del folato actua la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), enzima que inactivada disminuye la degradación de la homocisteína por vía de la remetilación. Interviene también la 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína S- metiltransferasa activada por la cobalamina (11). La hiperhomocisteinemia en este caso está mediada por los niveles de folato (12).

2.- Transulfuración:

A partir de la homocisteína, se producirá cistationina y cisteína bajo la cistationina- beta- sintetasa (CBs), utilizando la piridoxina como cofactor.
La homocisteína es eliminada por excreción renal fundamentalmente. El control de los niveles de homocisteína es multifactorial participando factores genéticos, metabólicos, homeostáticos y ambientales- nutricionales.

• Factores genéticos:
– Problemas en la remetilación:
Defecto en la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) (13) (14), enzima del ciclo del folato que inactivada disminuye la degradación de la homocisteína por esta vía.
Se debe a una mutación en su gen (677C—T) y está producido por la sustitución de un aminoácido de su cadena (Ala por Val).
Se han identificado, por el momento, nueve mutaciones en los pacientes con deficiencia grave causante de homocistinuria, y 3 genotipos de polimorfismo de la 5-MTHFR, que producen hiperhomocisteinemia moderada y actividad enzimática residual del 50%.
Se trasmite con carácter autosómico recesivo apareciendo entre un 9.9% y un 18% en la población mundial (15). Pueden ser pacientes relativamente jóvenes con cardiopatía isquémica.

– Problemas en la transulfuración:
Defecto homocigoto en el gen que codifica la síntesis de la cistationina-B-sintasa (CBs), enzima clave en la degradación de la homocisteína, se asocia con niveles muy elevados de la misma.
Suelen tratarse de niños con homocistinuria, es la causa más frecuente de hiperhomocisteinemia y eliminación de homocisteína en la orina (16).

• Otros factores:

–    Edad avanzada.

–    Disminución de la función renal.

–    Menopausia, consumo de té-tabaco-café, obesidad
(17) (18) y excesiva ingesta de alcohol.

–    Dieta inadecuada, desnutrición subclínica y dismi-
nución de la absorción intestinal (principalmente de
vitamina B12) ocasionando un descenso en los
niveles plasmáticos de folato y vitamina B6 y/o B12
(19).

– Diversas enfermedades: Anemia perniciosa, insufi-
ciencia renal, hipotiroidismo, psoriasis y algunos
tumores (leucemia linfoblástica aguda, neo de
pulmón, ovario y páncreas) (20) (21).

–    Utilización de fármacos: metotrexato, carbamacepina
y fenitoína (antagonistas del folato), teofilina, anti-
conceptivos estrogénicos (antagonistas de la vitamina
B6) (20).

CONSIDERACIONES SOBRE LA
ENFERMEDAD.

La prevalencia de la hiperhomocisteinemia se estima en torno al 5% en la población general y del 13-47% en los pacientes con enfermedad aterosclerótica sintomática (22) (23).
El impacto de la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo coronario, es para algunos autores, similar al del tabaco o la dislipemia (24).
La elevación en los niveles de homocisteína han demostrado:
–    Aparición de alteraciones vasculares (25) (26).

–    Afectación del endotelio y de la capa muscular
media.

–    Alteración en el sistema de la coagulación (aumento
del factor VIIa y de la generación de trombina) (27).

–    Potencian los efectos de otros factores de riesgo
cardiovascular como la dislipemia (28), la hipertensión
y el tabaco (24).

En la homocistinuria clásica, los niveles de homocisteína libre en plasma se elevan y causan homocistinuria. Se aprecia hiperhomocisteinemia en ausencia de homocistinuria importante, en sujetos heterocigotos y homocigotos para variantes asociadas a una alteración del metabolismo de los folatos o de la vitamina B12 y a un déficit de cistationina sintetasa.
Desde el punto de vista de la enfermedad, Tabla 1 existen dos formas clásicas de la homocistinuria:


• La debida a un déficit de cistationina B-sintetasa, gen localizado en el cromosoma 21q22.3. En su forma homozigota cursa con luxación del cristalino, retraso mental, osteoporosis y complicaciones vasculares precoces. En su forma heterozigota, tiene mayor riesgo de enfermedad vascular cerebral, coronaria y periférica.

El diagnóstico, se establece por la elevación de los niveles de metionina y homocisteína en plasma y el descenso de la cisteína y cistina.
Se trata con piridoxina oral y suplementos vitamínicos.

• El déficit de 5,10- metilentetrahidrofolato reductasa , gen localizado en el cromosoma 1p36.3. Su forma mas grave presenta: atrofia cerebral de inicio precoz y alteraciones en la conducta el segundo decenio de la vida.
Se diagnostica, por elevación en los niveles de homocistina en plasma y el descenso de la metionina o el folato (este último en algunos pacientes).
Se trata con suplementos de folato y metionina.

• El déficit de la síntesis de coenzimas de la cobalamina (vitamina B12), tiene un carácter autosómico recesivo. Puede cursar con retraso en el desarrollo, demencia, espasticidad, anemia megaloblástica y pancitopenia.
Desciende la metionina existiendo homocistinemia y homocistinuria. La determinación sérica de la cobalamina está disminuida.
Se trata precozmente en niños afectados con suplementos de cobalamina.

ESTUDIOS DE LA HOMOCISTEÍNA
COMO FACTOR DE RIESGO CORONARIO.

Numerosos estudios epidemiológicos (29) (30) han sugerido un papel de la homocisteína como factor de riesgo cardiovascular, no todos los trabajos han podido demostrar una asociación independiente entre la homocisteína plasmática y dicho riesgo (31) (32).
Aunque la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular han sido los más estudiados, también se han realizado valoraciones entre los niveles elevados de homocisteína y bajos de folato en la enfermedad arterial periférica (33).
McCully fue el primero en indicar, que la elevación en los niveles de homocisteína en sangre podían causar aterosclerosis. Clarke y colaboradores (35), en pacientes varones con enfermedad vascular prematura comparando con controles normales, demostraron que el 42% de los pacientes con enfermedad cerebrovascular, el 28% de los casos con vasculopatía periférica y el 30% con enfermedad coronaria, tenían hiperhomocisteinemia. Concluyeron que el riesgo relativo de enfermedad coronaria en pacientes con hiperhomocisteinemia, era aproximadamente 24 veces mayor que los controles. Un metaanálisis de Boushe y colaboradores (36), estimaba que el 10% de la enfermedad coronaria en la población general, era atribuible a la homocisteína. Indicaron que un incremento de 5 picomoles por litro en los valores de homocisteína plasmática, equivalía a un aumento en 20 mg/dl o superiores en los niveles de colesterol. Sugirieron que un aumento del consumo de folato en 200 µg/día, puede reducir la concentración total de homocisteína plasmática en aproximadamente 4 picomoles por litro, reducción que lograría un descenso considerable en la mortalidad cardiovascular.
Selhub y colaboradores (37) y Malonow y colaboradores (38), en un estudio de 1041 personas del Framingham Herat Study, encuentran una importante asociación entre la elevación de homocisteína y la oclusión vascular, ello después de ajustar el resto de los factores de riesgo cardiovasculares. La posibilidad de estenosis carotídea se incrementa incluso con niveles tan bajos de homocisteína en plasma entre 11.4-14.3 picomol/litro, cifras que en estudios previos se habían considerado como valores normales.
Den Heijer y colaboradores (39), demostraron que los niveles elevados de homocisteína en plasma, incrementan el riesgo de trombosis venosa. Una homocisteína en plasma mayor de 22 picomol/l, aumenta el odds ratio para sufrir trombosis venosa en 4.0, se desconoce si la terapia reductora del nivel de homocisteína, disminuye el riesgo de trombosis venosa en pacientes con tan altas concentraciones.
Varios estudios prospectivos, han demostrado el incremento de riesgo de la enfermedad coronaria en pacientes con hiperhomocisteinemia Tabla 2.

En el Physician´s Health Study (40), 14916 varones médicos sin aterosclerosis inicial, fueron valorados sus niveles de homocisteína en plasma al comienzo del seguimiento en un estudio prospectivo de 5 años. Los varones con homocisteína plasmática superiores en un 12% al límite más elevado de la normalidad, aumentaron tres veces el riesgo de infarto agudo de miocardio comparativamente con aquellos que presentaban bajos niveles, previamente se había realizado una normalización del resto de los factores de riesgo coronario. Los autores estimaron que el 7% de los 271 infartos de miocardio observados en el seguimiento, podrían atribuirse a hiperhomocisteinemia. Este estudio prospectivo, eliminaba la posibilidad que la aterosclerosis por sí misma, pudiera alterar las concentraciones de homocisteína en plasma.
El Tromso Study (41) realizado en Noruega obtuvo similares resultados. Otros prospectivos realizados (42) (43), han demostrado que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, no existiendo un umbral por encima del cual, la homocisteína se asocia a un mayor riesgo de cardiopatía isquémica.
Graham y colaboradores (44) midieron la concentración de homocisteína en 750 pacientes con aterosclerosis y en 800 sujetos normales. Existía una diferencia estadísticamente significativa en la homocisteína en plasma durante el ayuno entre los enfermos y los controles (11.5 picomol/l frente a 9.73 picomol/l. P<0.001), y la estimulación de la metionina, demostró un incremento adicional del 27% de pacientes con hiperhomocisteinemia. La homocisteína elevada en plasma, concluye ser un factor de riesgo independiente de enfermedad vascular similar al tabaco o la hipercolesterolemia, y también puede incrementar el riesgo en los pacientes fumadores o hipertensos. Insisten los autores que el control de estos dos últimos factores de riesgo coronario, pueden ser particularmente beneficiosos en pacientes con hiperhomocisteinemia.
Nygard y colaboradores (45), en un estudio prospectivo de 587 pacientes angiográficamente documentados de enfermedad coronaria, midieron los niveles basales de homocisteína y fueron seguidos una media de 4.6 años. En este tiempo el 10.9% fallecieron, los investigadores encuentran una importante asociación entre la homocisteína en plasma y la mortalidad total, dicha relación fue mayor con niveles de homocisteína de 15 picomol/ l comparando con aquellos con valores de 10 picomol/l.
Existen cuatro estudios que relacionan la hiperhomocisteinemia y el riesgo coronario en ancianos. Figura 2.

En el estudio de Framingham (46), tras seguir 1933 ancianos de forma prospectiva, se detectó un aumento de la mortalidad cardiovascular y total del 2.2 en aquellos con niveles de homocisteína en el cuartil superior comparados con el resto. En otro estudio de ese mismo grupo (47), también se unieron el aumento en los niveles de homocisteína a los accidentes cerebrovasculares.
El estudio de Rotterdam (48), se valoran 7983 ancianos seguidos de forma prospectiva. Fueron comparados 104 pacientes que presentaron infarto agudo de miocardio y 120 con accidentes cerebrovasculares con 533 controles. El riesgo de sufrir infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular, aumentó con los incrementos en los niveles de homocisteína. Los ancianos con valores en el quintil superior, tenían un riesgo 2.4 veces superior de sufrir infarto agudo de miocardio y 2.5 veces para tener un accidente cerebrovascular que el resto.
En el Women´s Health Study (49), entre 28263 mujeres postmenopaúsicas sin antecedentes cardiovasculares, se detectaron 122 casos que sufrieron episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización coronaria), y se compararon con 244 controles pareados por edad y tabaquismo. Las mujeres con homocisteína en sangre en el cuartil superior, tuvieron el doble de episodios cardiovasculares que el resto.
En el estudio Zutphen (50), realizado en varones con edad media de 71.5 años seguidos de forma prospectiva, se comprobó que tras ajustar el resto de los factores de riesgo coronario, los pacientes con homocisteína en sangre en el tercil superior, tenían un riesgo mayor de sufrir un infarto agudo de miocardio 1.8 veces y de accidente cerebrovascular 4.6 superior al resto.
Un reciente metaanálisis del Homocysteine Studies Collaboration (51) Tabla 3 , han recogido los artículos publicados en MEDLINE desde enero de 1966 a enero de 1999, que correlacionaban los niveles de homocisteína en sangre y el riesgo de cardiopatía isquémica e ictus.
Se trata de 30 estudios (18 retrospectivos y 12 prospectivos), que agrupan 16786 pacientes como población total (85% media de varones). Presentaron 5073 eventos coronarios y 1113 ictus. Los valores medios de homocisteína en plasma de los estudios correspondían a 11.0 picomol/l.
El riesgo de cardiopatía isquémica e ictus asociados a los niveles de homocisteína en plasma, fue significativamente menos importante en los estudios prospectivos que en los retrospectivos (es preciso tener en cuenta la menor validación de los estudios retrospectivos, dados los cambios de niveles de homocisteína apreciados en los mismos por el efecto del tratamiento o las modificaciones en la función renal).
Tras el ajuste de los factores de riesgo en los estudios prospectivos, un 25% en el descenso de los valores medios de homocisteína en sangre (en torno a 3 picomol/l), se asocia a una disminución del 11% en los eventos isquémicos coronarios y del 19% de ictus.
Concluye el metaanálisis diciendo que la homocisteína, es un predictor independiente de cardiopatía isquémica o ictus en la población sana menos importante de lo sugerido en anteriores estudios.

Otro reciente metaanálisis (54) de búsquedas en bases de datos (Medline, CINAHL, Embase, Cochrane Library, PsycINFO y ClinPSYC) en cualquier idioma hasta octubre del año 2001.
Se trata de: a) 72 estudios de la mutación en el gen MTHFR, (que aumenta la homocisteína en torno al 20%, n= 16846) homozigotos (TT) y heterozigotos (CT) comparados con el “ tipo natural “ (CC), en casos de enfermedad cardiovascular y en controles. b) 20 estudios prospectivos (n= 3820) de homocisteína en suero y de riesgo de las enfermedades.
Los estudios genéticos y los prospectivos no comparten las mismas fuentes potenciales de error, aunque con ambos se obtienen resultados similares muy significativos, que indican una posible relación causal entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular. Basándose en estos resultados, la disminución de las concentraciones de homocisteína en 3 picomol/l con respecto a los valores actuales (aumentando posiblemente la ingestión de ácido fólico), reduciría el riesgo de cardiopatía isquémica en un 16% (11% al 20%), de ictus en un 24% (15% al 33%) y de trombosis venosa profunda en un 25% (8% al 38%).

Algunos planteamientos se encuentran pendientes de resolver:

– Existen bastantes dudas respecto al tratamiento de la hiperhomocisteinemia con ácido fólico: dosis y duración de la terapia, realizar prevención secundaria o incluso primaria reforzando los alimentos de la población. Tampoco está claro, si se deben de coadministrar vitaminas de grupo B. La ausencia de vitamina B12, podría asociarse a una lesión neurológica irreversible (52), sin embargo, en el Bronx Aging Study (53), los ancianos con niveles elevados de vitamina B12, presentaron una mortalidad mayor total y cardiovascular, es preciso por tanto tener cuidado ante una terapia con vitamina B12 en los casos sin deficiencia demostrada.
Está, a mi juicio, la homocisteína cuestionada como factor de riesgo cardiovascular y será precisa seguir su investigación en los próximos años.

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