Resistencia a la aspirina y al clopidogrel: causas y consecuencias

Resumen. 

La terapia antiagregante es una piedra angular de la medicina cardiovascular. A pesar de su eficacia, los pacientes que toman esta medicación continúan sufriendo eventos cardiovasculares adversos. La resistencia a la aspirina o al clopidogrel, su prevalencia, su identificación y cómo superarla o eludirla con otros fármacos se ha convertido en un tema emergente de discusión. Aun así, las guías de práctica clínica todavía no establecen como detectar a los pacientes resistentes, en parte, porque todavía existe gran controversia en cual sería el test de screnning más apropiado. En esta revisión describiremos y se intentará dar una definición de lo que se entiende como resistencia a antiagregantes, se explicarán qué factores pueden ser los responsables de dicha resistencia, cómo puede diagnosticarse y cuales serían las posibles soluciones para eludirla; exponiendo en todo momento las controversias existentes a cerca de este tema.

Palabras clave. 

Aspirina, clopidogrel, resistencia, no respondedor.

Abstract. 

Antiplatelet therapy is a cornerstone of cardiovascular medicine. Despite their efficacy, patients on these medications continue to suffer adverse cardiovascular events. Aspirin or clopidogrel resistance, their prevalence, their identification and how to overcome or avoid them with other medicaments has been converted in emergent discussion issue. However, clinical guidelines do not provide how to detect resistant patients, partly, because still it exists great controversy in as would be the more appropriate test of screnning. In this revision we will describe and it will be tried to give a definition of which it is understood like antiplatelet resistance, they will be explained that factors can be responsible of this resistance, how can be diagnosed and as it would be the possible solutions to elude it; exposing at any moment the existing controversies to near this subject.

Keywords. 

Aspirin, clopidogrel, resistance, nonresponsiveness.

Introducción. 

En 1897, Félix Hoffman¹ comienza el desarrollo comercial de la aspirina como agente

antitérmico y analgésico. En 1971, Smith y Willis² demostraron que la aspirina inhibía la síntesis plaquetaria de prostaglandinas (PG). Diferentes ensayos clínicos han demostrado su eficacia tanto en prevención primaria como en prevención secundaria de eventos cardiovasculares.^3,4 La Antithrombotic Trialists´ Collaboration encontró que el riesgo de complicaciones cardiovasculares se reducía en torno a un 25% en los pacientes tratados con aspirina, con independencia de que el territorio vascular involucrado fuera el coronario, el cerebral o el periférico⁴. El estudio ISIS-2 (Second Internacional Study of Infarct Survival) demostró que el uso de la aspirina reducía la mortalidad en un 23% en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del ST (IAMEST).⁵ En prevención primaria la aspirina ha sido evaluada en seis ensayos clínicos randomizados, ^6-11 en todos ellos ha demostrado su utilidad.

Las tienopiridinas como el clopidogrel, han supuesto una alternativa de primer orden para la aspirina. Actúan inhibiendo la activación plaquetaria mediada por adenosín difosfato (ADP).¹² El estudio CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) comparó clopidogrel frente a aspirina en pacientes con riesgo de eventos aterotrombóticos y reveló una reducción del riesgo relativo del 8.7% estadísticamente significativa (p=0.043) de infarto agudo de miocardio (IAM), ictus isquémico o muerte vascular en pacientes tratados con clopidogrel.¹³ El estudio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) demostró que la terapia antiagregante doble (con aspirina más clopidogrel) en síndromes coronarios agudos (SCA) reducía los eventos coronarios adversos en un 20% cuando se comparaba con la monoterapia con aspirina.¹⁴ El subestudio PCI-CURE y el estudio CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) evaluaron el uso de clopidogrel en pacientes con stent coronario, ambos demostraron una reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares.^15,16 El estudio CLARITY-TIMI-28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy) demostró una reducción del riesgo relativo de muerte, IAM recurrente e isquemia recurrente del 20% al asociar clopidogrel en el tratamiento del IAMEST tratado mediante fibrinolisis.¹⁷ El estudio COMMIT/CCS2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial/Second Chinese Cardiac Study) obtuvo resultados similares incluyendo pacientes de más edad.¹⁸

A pesar de la eficacia de los antiagregantes, es cada vez más frecuente encontrarse con pacientes “resistentes” que tendrán complicaciones cardiovasculares a pesar de tomar antiplaquetarios de forma regular. En esta revisión, se intentará dar respuesta a aspectos que todavía continúan siendo discutidos tales como: los mecanismos que hacen que ciertos pacientes sean resistentes, cuál es el procedimiento diagnóstico más adecuado para detectar dicha resistencia, la relevancia clínica de la misma y cómo se puede eludir esta resistencia terapéutica.

Mecanismo de acción de los antiagregantes plaquetarios. 

Adhesión, activación y agregación plaquetaria. 

Cuando la íntima de un vaso sanguíneo se interrumpe, como sucede por ejemplo tras la ruptura de una placa de ateroma, el colágeno subendotelial y el factor de von Willebrand (FvW) son expuestos a la sangre circulante. La adhesión plaquetaria a la superficie íntima vascular lesionada es mediada por la fijación de dicho FvW a su receptor de la membrana plaquetaria (Gp Ib). Así mismo, las plaquetas se anclan también a la pared del vaso dañado mediante la fijación a los receptores de colágeno del colágeno subendotelial. Otros estimulantes plaquetarios de la sangre, como trombina y adrenalina se fijan también a sus receptores respectivos. En respuesta a estos diferentes estímulos, las plaquetas adheridas se activan, estimulándose la producción de tromboxano A2 (TXA2) a partir del ácido araquidónico (esta reacción es catalizada en las plaquetas por las enzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y tromboxano sintetasa) y de adenosín difosfato (ADP), dichos mediadores se liberan y se fijan a sus receptores plaquetarios respectivos amplificando así el proceso de activación. La agregación plaquetaria es mediada por la fijación de fibrinógeno a sus receptores en las plaquetas circundantes, que da lugar a la formación de puentes de fibrinógeno. El receptor de fibrinógeno se forma mediante el acoplamiento de Gp IIb/IIIa en la membrana de las plaquetas activadas^19-22 (Figura 1).

Figura 1. Secuencia de acontecimientos en la activación plaqueraria. A. La adhesión plaquetaria a la superficie íntima vascular lesionada es mediada por la fijación de factor von Willebrand (vWF) a su receptor de la membrana plaquetaria (Gp Ib). B. Las plaquetas se anclan también a la pared del vaso dañado mediante la fijación a los receptores de colágeno (COL) del colágeno subendotelial. Otros estimulantes plaquetarios de la sangre, como trombina (THR) y adrenalina (EPI) se fijan a sus receptores respectivos. C. En respuesta a estos diferentes estímulos, las plaquetas adheridas se activan y liberan tromboxano A2 (TXA2) y adenosina difosfato (ADP), que se fijan a sus receptores plaquetarios respectivos y amplifican el proceso de activación. D. La agregación plaquetaria es mediada por la fijación de fibrinógeno (FIB) a sus receptores en las plaquetas circundantes, que da lugar a la formación de puentes de fibrinógeno. El receptor FIB se forma mediante el acoplamiento de Gp IIb/IIIa en la membrana de las plaquetas activadas. [Adaptado de Braunwald E. Tratado de Cardiología. Vol 2. 7ª ed. Madrid: Elsevier; 2006. p. 2087].

Mecanismo de acción de la aspirina. 

El efecto antitrombótico de la aspirina se debe a la reducción de la activación plaquetaria, debido a la acetilación irreversible de la COX-1 plaquetar, con lo que se impide la síntesis de TXA2^22-27 (Figura 2).

Figura 2. Mecanismo de acción de los antiagregantes plaquetarios orales. ADP: adenosín difosfato. TXA2: tromboxano A2. COX: ciclooxigenasa. AAS: ácido acetilsalicílico. [Adaptado de Schafer AI. Am J Med 1996;101:199-209].

Mecanismo de acción del clopidogrel. 

El clopidogrel para ser activo debe transformarse en su metabolito activo, este proceso es mediado por la enzima hepática citocromo p450 (CYP 3A4). El efecto antitrombótico del clopidogrel se debe a la unión irreversible de dicho metabolito activo al receptor de ADP (P2Y12) de la superficie plaquetaria.^{28, 29} (Figura 2).

¿Qué entendemos por resistencia a antiagregantes? 

En primer lugar indicar que los términos “resistentes” y “no respondedores” se emplean indistintamente. Debemos diferenciar dos conceptos: resistencia in vitro: incapacidad del fármaco antiplaquetario para inhibir la agregación plaquetaria (demostrado por tests de función plaquetaria); y resistencia in vivo: incapacidad del fármaco antiplaquetario para evitar eventos clínicos aterotromboembólicos a pesar su toma terapéutica (fallo terapéutico).^30-37

El problema es que la importancia clínica de la resistencia bioquímica de los antiagregantes no está bien aclarada.^38-54Varios estudios prospectivos han demostrado la asociación entre resistencia bioquímica a la aspirina y las consecuencias clínicas. Grotemeyer y cols.⁵⁴ en un estudio que incluía 180 pacientes, encontraron que los eventos cardiovasculares eran más frecuentes en pacientes no respondedores (en test de reactividad plaquetaria) que en respondedores (40% vs 4.4% respectivamente. p<0.01). Mueller y cols.⁵¹ mostraron que en 100 pacientes con claudicación sometidos a angioplastia percutánea, había asociación entre fallo en la inhibición plaquetaria y riesgo de reoclusión vascular. Gum y cols.⁴² en un estudio que incluían 326 pacientes con enfermedad cardiovascular estable tratados con aspirina, evidenciaron que la resistencia a la aspirina en laboratorio demostrada por agregómetro óptico se asociaba con mayor riesgo de muerte cardiovascular, IAM o accidente cerebrovascular (24% vs 10%).

Weber y cols.⁵⁵ introdujeron un nuevo enfoque, los autores definen tres tipos diferentes de no respondedores a la aspirina. Se consideran como respondedores los que muestran una inhibición de la formación de tromboxano y de la agregación inducida por colágeno de más del 95% con una dosis de aspirina de 100 mg/día. En la resistencia tipo I (resistencia farmacocinética), el tratamiento con el régimen antes citado era ineficaz, pero la adición in vitro de 100 μM de aspirina producía inhibición completa; en la resistencia tipo II (resistencia farmacodinámica) ni el tratamiento oral ni la adición in vitro producían respuesta; en la resistencia tipo III (pseudoresistencia) la aspirina inhibía la síntesis de tromboxano pero no la agregación inducida por colágeno. La relevancia clínica de esta última categoría, y la de la clasificación en su conjunto, están todavía por aclarar.

Datos epidemiológicos. 

En 2004, el New York Times informaba de que el 40% de los que tomaban aspirina eran resistentes a ella.⁵⁶ La prevalencia de la resistencia a la aspirina en laboratorio oscilaría entre el 5.5 y el 61%;^{42, 47, 57-64} la resistencia clínica a la aspirina se estima que representaría del 10 al 20% de los pacientes.^{4,40,42,48,65} La prevalencia de la resistencia al clopidogrel sería menor (5-10%).^66-69 Todavía no hay datos concluyentes acerca de la resistencia a otros antiagregantes.

Mecanismos de resistencia. 

Hay numerosas razones por las cuales se puede se resistente a los antiplaquetarios, citaremos sólo las más importantes (Figuras 3 y 4).

Figura 3. Mecanismos de resistencia a la aspirina.

Figura 4. Mecanismos de resistencia a las tienopiridinas (clopidogrel).Aspirina. 

Dosis inadecuada.

En condiciones normales, por encima de 75 mg/día no hay diferencias de efectividad.^{4, 24,70} La respuesta en laboratorio (tests de función plaquetaria) es mayor cuanto mayor es la dosis, pero ello no se ha relacionado con una reducción de los eventos clínicos. Esto es cierto hasta 300 mg/día, dosis mayores no supondrían mayor respuesta.^43-44,71-75

No absorción correcta.

La aspirina se absorbe a nivel gástrico y duodenal. Las esterasas presentes en la mucosa la hidrolizan a ácido salicílico y la inactivan. La supresión ácida con inhibidores de la bomba de protones podría potenciar a las esterasas. Datos no concluyentes.^76-80

Interacciones con otros fármacos. 

Algunos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) (ibuprofeno, indometacina y naproxeno) compiten con la aspirina por el sitio de unión a la COX-1.^81-82 Hay un estudio observacional⁸³ en pacientes con enfermedad cardiovascular en el que se vio que el riesgo de mortalidad por todas las causas en 9 años de seguimiento fue mayor en quienes tomaban aspirina + ibuprofeno, seguido de los que tomaban aspirina + otros AINEs, seguido de los que tomaban aspirina sóla, seguido de los que tomaban aspirina + diclofenaco.

Reactividad plaquetaria aumentada.

Situaciones como SCA o fallo cardiaco congestivo.⁸⁴

Situaciones proagregantes. 

Hiperglucemia, hipercolesterolemia o tabaquismo.^85-88

Aumento de catecolaminas.

La adrenalina es un estimulante plaquetario. Situaciones que cursan con un aumento de catecolaminas (stress, cirugía, ejercicio…) suponen un mayor grado de estimulación plaquetaria.^{19, 89}

Aumento del recambio plaquetario. 

Las plaquetas maduras sólo contienen COX-1, mientras que las plaquetas jóvenes (que normalmente representan el 10%) contienen COX-1 y COX-2⁹⁰, la aspirina es 150 veces menos potente inhibiendo la COX-2 que inhibiendo la COX-1, por lo que en situaciones en las que haya más plaquetas jóvenes (por un aumento del recambio) se necesitarían dosis más altas de aspirina.^91,92 Además un recambio plaquetario acelerado supone una mayor proporción de plaquetas que no han sido todavía expuestas a la aspirina, por lo que en estas situaciones lo que quizás habría que hacer sería disminuir el intervalo de administración.⁴⁶ Las situaciones que suponen un recambio plaquetario acelerado serían: mayor producción en médula ósea (situaciones de stress: cirugía, inflamación, infección…) o introducción exógena de plaquetas (transfusiones…).⁴⁶

Taquifilaxia. 

Pérdida del efecto antiplaquetario con la administración prolongada. Los mecanismos que explicaría esto se desconocen, pero podría ser debido, a la progresión de la ateroesclerosis o a la disminución de la cumplimentación del tratamiento en el tiempo.^{53, 93-95}

Aumento de la expresión de la COX-2. 

El TXA2 puede ser producido en monocitos y macrófagos por la COX-2^92,96-98 (estados proinflamatorios, como la ateroesclerosis activa, suponen una regulación al alza de la COX-2)⁹⁹ (Figura 5).

Figura 5. Vías de producción de tromboxano. Las líneas de puntos marcan rutas alternativas a la inhibición plaquetaria de la COX-1 por la aspirina. COX: ciclooxigenasa. [Adaptado de Hankey GJ, Eikelboom JW. Aspirin resistance. Lancet. 2006;367(9510):606-17].

Aumento de la producción de 8 iso PGF2. 

El 8 iso PGF2 (ó PFG2 like) es producido por peroxidación del ácido araquidónico mediante una reacción (no COX) catalizada por radicales libres de oxígeno.^{35, 100,101} Dicho compuesto se uniría al receptor de TXA2 promoviendo la agregación plaquetaria. La producción de 8 iso PGF2 está aumentada en tabaquismo, diabetes mellitus, hiperlipidemia y angina inestable.^101-104 Esto podría explicar, al menos en parte, el mecanismo de asociación entre factores de riesgo convencionales para enfermedad cardiovascular y activación plaquetaria aumentada.^105-108

Déficit de resolvins. 

Familia de metabolitos de ácidos grasos omega 3, son mediadores de la respuesta inflamatoria y se producen por la acetilación de la COX-2 por aspirina. Un déficit de estos productos podrían originar fallo terapéutico.¹⁰⁹

Existencia de rutas alternativas de activación plaquetaria.

Las plaquetas pueden ser activadas por TXA2, ADP, colágeno, FvW, trombina, adrenalina, serotonina…¹¹⁰

Clopidogrel. 

Dosis inadecuada. 

La dosis inadecuada en pacientes con un índice de masa corporal elevado o con comorbilidades (por ej. resistencia a la insulina) podría provocar fallo terapéutico. Situaciones como la colocación de stents quizás requerirían una dosis mayor. La dosis de carga es fundamental, es más, hay estudios que refieren que una dosis de carga mayor (600 mg en vez de los 300 mg que se utilizan de forma estándar) proporcionaría mayor efecto antiplaquetario.^{111, 112}

Interacciones con otros fármacos. 

Las estatinas lipófilas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) podrían disminuir el efecto del clopidogrel¹¹³ (estudio CREDO: ello no es clínicamente significativo; ¹¹⁴ estudio Plavix for Reduction of New Thrombotic Occurences (PRONTO): las estatinas no interfieren en la inhibición plaquetaria por clopidogrel¹¹⁵). Con 600 mg de dosis de carga se superaría esta supuesta interacción^116-118 (Figura 6).

Figura 6. La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP con 600 mg de clopidogrel fue similar en pacientes que recibían estatinas que en aquellos que no recibían terapia concomitante con estatinas. El grado de inhibición plaquetaria a las 2 y a las 4 horas de la administración de 600 mg de clopidogrel no fue significativamente alterada por ninguna de las estatinas testadas. [Adaptado de Müller I, Besta F, Schulz C, Li Z, Massberg S, Gawaz M. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel. Circulation 2003;108:2195-97].

La rifampicina podría aumentar el efecto del clopidogrel.⁶⁹ Ello se explica porque el clopidogrel para ser activo debe metabolizarse previamente por el citocromo p450 (CYP3A), por ello, sustancias que actúen sobre el CYP3A podrán afectar a la acción del clopidogrel (habrá sustancias que compitan con el clopidogrel para ser metabolizados por el CYP3A: estatinas; sustancias que inducirán el CYP3A: rifampicina, y por tanto aumenten la formación de los metabolitos activos del clopidogrel; y sustancias que inhiban el CYP3A: antifúngicos azólicos, y por tanto disminuyan la formación de los metabolitos activos del clopidogrel).¹¹⁹

Polimorfismo citocromo P-450. 

El CYP3A tiene dos isoenzimas, el CYP3A4 que es el que predomina, y el CYP3A5 que es el que se expresa polimórficamente y que puede contribuir hasta al 50% de la actividad hepática CYP3A en un tercio de personas de raza blanca y en la mitad de personas de raza negra. El polimorfismo genético del CYP3A5 distingue a los individuos en expresores y en no expresores. Los individuos con el genotipo no expresor de CYP3A5 son vulnerables a interacciones farmacológicas entre clopidogrel e inhibidores del CYP3A.^{68, 119-125}

¿Cómo se puede diagnosticar la resistencia a los antiagregantes? 

Diagnóstico de laboratorio. 

Medición de metabolitos del TXA2.

Pueden medirse el TXB2 en plasma o suero, o el 11 dehidro TXB2 en orina.^{24, 126} En 2002 Eikelboom y cols., en un subestudio del HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), retrospectivamente, se dieron cuenta que los valores de TXB2 urinario en pacientes tratados con aspirina, eran mayores en los que habían sufrido eventos vasculares⁴⁸ (Figura 7).

Figura 7. Asociación entre los niveles de 11 dehidrotromboxano B2 urinario e incidencia de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular en el estudio HOPE.

Medición de la agregación plaquetaria inducida por agonistas plaquetarios.

Existen varios tests: ¹²⁷ puede medirse la agregación plaquetaria mediante transmisión óptica con el agregómetro óptico, la muestra que se requiere es plasma rico en plaquetas, los agonistas plaquetarios empleados son ácido araquidónico, colágeno, adrenalina, ADP y proteína activadora del receptor de trombina. Con este test puede medirse la resistencia a cualquier antiagregante, la correlación con los eventos clínicos es relativamente buena y se considera el gold standard. Otra forma de medir la agregación plaquetaria es mediante impedancia eléctrica con el agregómetro en sangre completa, la muestra que se requiere, como su nombre indica, es sangre completa con citrato, al igual que en el anterior, los agonistas plaquetarios que se emplean son los mismos, y sirve para medir la resistencia a cualquier antiagregante, si bien su concordancia con el gold standard no es buena. Apoyándose en el tiempo de cierre o “tiempo de sangrado in vitro” (tiempo requerido para ocluir la apertura central de una membrana biológicamente activa situada en el extremo de un tubo capilar artificial) se diseñó el Platelet Function Analizer (PFA)-100 o agregómetro semiautomático, ³⁵ la muestra que se requiere es sangre completa con citrato, los agonistas empleados son colágeno más adrenalina o colágeno más ADP, sólo sirve para medir la resistencia a la aspirina. Tiene la ventaja de que es un método simple, rápido y semiautomático; pero tiene el inconveniente de que se correlaciona regular con el gold standard (κ=0.1, 95% IC 0.04-0.25).⁴¹ Por último, basándose en el tiempo que tarda una muestra de sangre en aglutinar con fibrinógeno surgió el Últegra Rapid Platelet Assay (RPFA) o agregómetro semiautomático rápido, la muestra que se requiere es sangre completa con citrato, los agonistas empleados son ácido araquidónico y propyl gallate, sirve para medir la resistencia a cualquier antiagregante. Al igual que el anterior es simple, rápido y semiautomático, y además la concordancia con el gold standard es bastante buena (Figura 8).

Figura 8. Representación esquemática del funcionamiento del PF-100 ( A ) y del Últegra RPFA ( B ). 

Tiempo de sangrado.

Duración de la hemorragia consecutiva a una punción practicada en el lóbulo de la oreja. Sus limitaciones serían que es operador dependiente y pobremente reproducible.^{30, 128}

Otros.

Ratio de agregación plaquetaria: se recogen dos muestras de sangre, a una se le añade EDTA y a otra EDTA-formalina. La formalina se usa para fijar los agregados plaquetarios que luego se disuelven en la muestra con EDTA sin formalina. Se calcula el índice de reactividad plaquetaria (PRI) = plaquetas en el sobre nadante en EDTA / plaquetas en el sobre nadante en EDTA-formalina. (Rango normal: 0.98 +/- 0.09). Si el PRI está aumentado, significaría resistencia a la aspirina.¹²⁹ Otro método sería la citometría de flujo: procedimiento para cuantificar aquellos marcadores de superficie que indican activación plaquetaria.^{49, 130}

Limitaciones.

El considerado históricamente como el gold standard (agregómetro óptico) tiene limitaciones para medir los efectos antiagregantes de los antiplaquetarios. Otros tests podrían superar alguna de esas limitaciones pero no han sido estandarizados y no se correlacionan bien entre ellos.¹³¹ Por tanto, el diagnóstico es muy test dependiente. Con independencia de que prueba usemos, los efectos antiagregantes de los antiplaquetarios medidos en laboratorio, parecen ser, variables interindividualmente, y probablemente tienen una distribución continua^{52, 132} como la presión arterial¹³³ o la concentración sanguínea de colesterol.¹³⁴ Como consecuencia, el punto de corte entre la presencia o ausencia de resistencia no es claro^{133, 135,136} y por ello la sensibilidad y especificidad de estos tests de laboratorio son inciertas.

Diagnóstico clínico. 

Clínicamente podríamos diagnosticar la existencia de resistencia a un antiagregante, cuando apareciera un evento isquémico aterotrombótico en un paciente que está tomando dosis terapéuticas de antiagregante.¹³⁷ El diagnóstico clínico de la resistencia a los antiagregantes está limitado porque es retrospectivo y no específico (hay muchas causas responsables de que pueda ocurrir un evento isquémico aterotrombótico, y la resistencia a los antiplaquetarios es sólo una de ellas).

Tratamiento de la resistencia a los antiagregantes. 

Existirían distintas medidas para intentar contrarrestar la falta de respuesta a los antiagregantes: identificación y tratamiento de causas no aterotrombóticas de eventos vasculares (endocarditis, vasculitis, etc.); mejorar la adhesión al tratamiento; evitar fármacos que pudieran interaccionar con el antiagregante; no fumar y controlar otros factores de riesgo cardiovascular; incrementar la frecuencia de administración de la aspirina en situaciones en las que el recambio plaquetario esté acelerado; no hay ninguna evidencia que indique que dar más dosis de aspirina pueda ser útil;^4,138,139al dar clopidogrel, no olvidarse de la dosis de carga (600 mg mejor que 300 mg);^140-144 asociar dos antiagregantes que tengan distinto mecanismo de acción;^14,16,49 en monoterapia, el estudio CAPRIE muestra superioridad del clopidogrel respecto a la aspirina, esto es especialmente así, en pacientes de alto riesgo.^13,63

Alternativas potenciales para los pacientes resistentes a antiagregantes: Cilostazol: inhibidor de la fosfodiesterasa 3, utilizado para el tratamiento de la claudicación intermitente (Estudio Cilostazol for Restenosis Trial); nuevas tienopiridinas: Prasugrel (Estudios Joint Utilisation of Medications to Block Platelets Optimally ( JUMBO)-TIMI-26 y TRITON-TIMI-38);^145-149 inhibidores del receptor P2Y12 ADP no tienopiridínicos: Cangrelor (intravenoso),^21,137,150AZD6140 (oral), a diferencia de clopidogrel no requiere metabolismo hepático previo;¹² otros nuevos fármacos: inhibidores de la tromboxano sintetasa, antagonistas del receptor de tromboxano, antagonistas de otras dianas plaquetarias.

Mirando al futuro. 

Quedan muchos aspectos de la resistencia a los antiagregantes pendientes de estudiar y explicar. Todos datos orientan a que efectivamente la resistencia a los antiagregantes existe, sin embargo, todavía no hay acuerdo en como definirla. No sabemos si hay que buscarla en todos los pacientes o sólo en los de alto riesgo que tienen episodios recidivantes a pesar del tratamiento; tampoco sabemos cual sería la mejor prueba para diagnosticarla. Todavía sabemos poco a cerca de si hay diferencias entre distintas razas, sexos…¹⁵¹Hacen falta nuevos estudios, que incluyan a un gran número de pacientes, para correlacionar los datos de laboratorio con las consecuencias clínicas. Así mismo, hay pocos datos acerca de la posible resistencia a otros antiagregantes que no sean la aspirina o el clopidogrel. Muchas de las respuestas a los interrogates planteados están ya en el horizonte e irán llegando a medida que profundicemos en este tema, hasta el momento infravalorado.¹⁵¹

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