revista ARTÍCULO ORIGINAL. Volumen 10 – Número 1 – Mayo 2007

SÍNDROME CARDIACO X

Domingo del Valle J, Moreno Esteban E, Olóriz Sanjuán T et al

CARDIAC SYNDROME X


Resumen y Palabras Clave
El síndrome cardiaco X (SCX) es una patología todavía no bien conocida. La definición clásica incluye dolor de tipo anginoso en esfuerzo, descenso del segmento ST durante la ergometría y coronarias sanas en la coronariografía, en ausencia de otra enfermedad cardiaca o sistémica (por ejemplo hipertensión (HTA) o diabetes (DM)). Sin embargo, este concepto debe modificarse. El SCX podría definirse como una forma de angina estable que, de acuerdo con un cuidadoso diagnóstico, pueda ser atribuida a anomalías en la microcirculación coronaria. Diversos estudios muestran que los pacientes con SCX presentan estas anomalías y, por otro lado, una percepción anormal del dolor de origen cardiaco. El diagnóstico de SCX no es fácil y muchas veces requiere la realización de pruebas invasivas. Un reto para el cardiólogo sería diagnosticar este síndrome basándose en una valoración cuidadosa de los hallazgos clínicos y de las pruebas no invasivas. Todos los estudios muestran un pronóstico excelente, con una ausencia total de eventos coronarios agudos. A pesar de esto, los pacientes presentan a menudo una mala calidad de vida y suponen múltiples visitas a urgencias y estancias hospitalarias, sometiéndose a pruebas diagnósticas no invasivas y a coronariografía. Estas características hacen del SCX una enfermedad cardiaca social y económicamente relevante que merece la pena conocer.

Palabras clave
: angina, coronariografía normal, disfunción microvascular.

SÍNDROME CARDIACO X
El síndrome cardiaco X (SCX) es una entidad clínica todavía no bien perfilada que en los últimos años está siendo objeto de múltiples estudios encaminados a aclarar unos mecanismos de producción complejos y poco concluyentes.
En estos pacientes se ha demostrado una alteración en la microcirculación coronaria, asociada también a una anormal percepción del dolor. Posiblemente exista una asociación con algún tipo de personalidad predispuesta y con otras entidades como el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia.
A pesar de su buen pronóstico, debido al importante gasto sanitario que genera, hemos considerado realizar una revisión y una puesta al día de un síndrome en el que se piensa poco y que quizá sea más frecuente de lo que parece.

Definición
La definición clásica del SCX es dolor de tipo anginoso en esfuerzo, descenso del segmento ST durante la ergometría y coronarias sanas en la coronariografía, en ausencia de otra enfermedad cardiaca o sistémica (por ejemplo HTA o DM).
Suele ser más frecuente en mujeres perimenopáusicas, a diferencia de la enfermedad coronaria que es más frecuente en varones y mujeres posmenopáusicas.
Varios estudios sugieren que el SCX está principalmente causado por una disfunción microvascular coronaria, por lo que también se conoce como “angina microvascular”, aunque algunos pacientes pueden estar libres de esta disfunción. Por esta razón, y porque parece razonable incluir un grupo más homogéneo de pacientes, la definición clásica de SCX debería abandonarse y sustituirse por una angina estable de esfuerzo la cual, de acuerdo con un cuidadoso diagnóstico, puede ser atribuida a anormalidades de la microcirculación coronaria.
La definición propuesta por Lanza et al para el SCX es:

  • Angina típica estable, exclusiva o predominantemente inducida por el esfuerzo.
  • Hallazgos compatibles con isquemia miocárdica/disfunción microvascular coronaria (incluye uno o más de los siguientes criterios):
    • Descenso del segmento ST coincidente con dolor torácico típico espontáneo o inducido por el esfuerzo.
    • Defectos de perfusión reversibles en la gammagrafía cardiaca de estrés.
    • Anomalías del flujo coronario relacionadas con el esfuerzo demostradas por resonancia magnética (RM), tomografía por emisión de positrones (PET) o Doppler.
    • Evidencia metabólica de isquemia miocárdica transitoria.
  • Coronariografía normal o casi normal (irregularidades de la pared vascular o estenosis leve, inferior al 20% en coronarias epicárdicas).
  • Ausencia de otra enfermedad cardiaca (por ejemplo angina vasospástica, miocardiopatía o enfermedad valvular).
Las diferencias entre esta definición y la clásica son:

  • No se requiere descenso del ST inducido por el esfuerzo.
  • Los pacientes con HTA o DM no se excluyen. De hecho, estos pacientes suelen incluirse en estudios del SCX y tanto la HTA como la DM son factores de riesgo para las anomalías de la microcirculación, así como la hipercolesterolemia, la obesidad y el tabaco, que pueden producir una disfunción microvascular por alteración endotelial, en ausencia de aterosclerosis coronaria.
  • La coronariografía puede ser “casi normal”, ya que estenosis inferior al 20% en los vasos epicárdicos no pueden ser responsables de los síntomas anginosos.
  • Las anomalías de la microcirculación coronaria pueden aparecer en otros tipos de angina con distintas características clínicas, que deben separase del SCX (angina post intervención coronaria percutánea, angina vasospástica microvascular o algunos casos de SCASEST).

Fisiopatología
El SCX engloba dos principales alteraciones; por un lado, una disfunción de la microcirculación coronaria, y por otro, una percepción anormal del dolor cardiaco.

  1. Disfunción microvascular.
Esta disfunción se limita a los vasos denominados “pre-arteriolas” (con un diámetro entre 100-500 μm), localizados entre las coronarias epicárdicas y las arteriolas, y responsables de la regulación metabólica del flujo coronario (figura 1).

Estas “pre-arteriolas” presentan una respuesta inadecuada a los estímulos vasoactivos. Un tono inapropiado en respuesta a diferentes estímulos puede causar isquemia en pequeñas regiones miocárdicas rodeadas de áreas sin disfunción microvascular, debido a la distribución parcheada de estos vasos. Estas regiones sanas muestran una contractilidad normal o incluso aumentada de forma compensatoria.

    1. Respuesta vasodilatadora endotelio-independiente disminuida.
Un gran número de estudios han confirmado una vasodilatación reducida de la microcirculación coronaria en respuesta a diferentes estímulos (dipiridamol, adenosina o papaverina) y métodos (termodilución, Doppler intracoronario, PET o RM).

    1. Respuesta vasodilatadora endotelio-dependiente disminuida.
Existe una vasodilatación insuficiente con un inadecuado flujo coronario en respuesta a la inyección intracoronaria de acetilcolina (Ach). Esta vasodilatación está mediada por el óxido nítrico (NO) liberado por las células endoteliales, por lo que parece que existe una disfunción endotelial con descenso en la producción de NO en estos pacientes. En un estudio posterior se demostró que la administración de L-arginina (precursor de la síntesis de NO) mejoraba la vasodilatación tras la inyección de Ach en pacientes con SCX.

    1. Respuesta vasoconstrictora aumentada.

Muchos estudios sugieren un incremento de la vasoconstricción microvascular coronaria ante diversos estímulos en los pacientes con SCX. Recientemente se ha encontrado un potente vasoconstrictor que está aumentado en sangre periférica y que aumenta en la circulación coronaria tras la estimulación auricular en pacientes con SCX, la endotelina-1 (ET-1). Los niveles de ET-1 se correlacionan con la reserva del flujo coronario.
La Ach no sólo tiene efectos vasodilatadores, sino que también puede inducir una vasoconstricción en vasos susceptibles mediante la estimulación directa de receptores muscarínicos en las células musculares lisas. También se ha encontrado un descenso del flujo coronario en pacientes con SCX tras la estimulación ácida esofágica, la hiperventilación y el estrés mental.

Además del tono inadecuado a diferentes estímulos, otros hallazgos que contribuyen a explicar o que apoyan la disfunción microvascular son:


Figura 2. Concentraciones plasmáticas de proteína C reactiva (PCR) y del antagonista del receptor de interleukina 1 (IL-1Ra), dos marcadores de inflamación, en 55 pacientes con SCX (group CSX), en 49 pacientes con enfermedad coronaria obstructiva (group CAD) y en 60 controles sanos (group HC). Se encontraron concentraciones más altas y significativas de PCR y IL-1Ra en pacientes con SCX con respecto a controles sanos; destacar que concentraciones de IL-1Ra no fueron significativamente diferentes entre pacientes CAD y pacientes SCX. Adaptado de Lanza et al.

    • Los factores de riesgo cardiovascular típicos (HTA, DM, hipercolesterolemia, tabaco…). También lo hacen la insulin-resistencia y la deficiencia de estrógenos (en mujeres).
    • Concentraciones aumentadas de PCR y de un antagonista de los receptores de IL-1 en estos pacientes, comparado con sujetos sanos (figura 2). Los niveles de PCR están en relación con la intensidad de los síntomas y las alteraciones ECG.
    • Aumento de la función adrenérgica en pacientes con SCX.
    • Existencia de un aumento de actividad de la bomba Na+/H+, el mayor regulador del pH intracelular. Se produce una alcalinización que afecta al calcio intracelular y aumenta la susceptibilidad de las células musculares lisas a los estímulos vasoconstrictores. La alteración de esta bomba podría explicar otras características del SCX como la insulin-resistencia, la actividad adrenérgica aumentada e incluso la percepción aumentada del dolor.
    • Más recientemente se ha hallado una rho-kinasa que aumenta la vasoconstricción de las células musculares lisas.
  1. Percepción anormal del dolor cardiaco.

En el otro brazo de la fisiopatología del SCX se encuentra la percepción anormal del dolor cardiaco. Algunos estudios muestran que estímulos como el frío, la provocación de isquemia en el antebrazo o la estimulación ácida del esófago pueden causar dolor más fácilmente en pacientes con SCX que en controles sanos, aunque son estudios poco fiables. En estudios más controlados se demuestra que el dolor puede ser provocado mediante la estimulación ventricular leve en pacientes con SCX pero no en controles sanos.
La localización de la anomalía neurológica responsable del aumento de la percepción del dolor cardiaco es también un problema a discutir. Rosen et al demuestran la activación del córtex anterior en la ínsula derecha en los pacientes con SCX durante la angina y el descenso del segmento ST en ecocardiograma de estrés con dobutamina, en ausencia de anomalías en la motilidad del ventrículo izquierdo.
Las causas de la anormal percepción del dolor y su relación con la disfunción microvascular permanecen desconocidas. La hipótesis más reciente sugiere que la hipersensibilidad al dolor se debe a repetidos episodios subclínicos de isquemia miocárdica que pueden alterar tanto las fibras nerviosas aferentes (provocando una respuesta aumentada a estímulos habitualmente inocuos) como eferentes (causando por ejemplo una captación alterada de MIBG en las fibras simpáticas) (figura 3).


Figura 3. Imágenes obtenidas después de 3 horas de la inyección de 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) de un sujeto sano (imagen izquierda) y de un sujeto con SCX (imagen derecha). La captación cardiaca de MIBG fue normal (flechas) en el sujeto control pero estaba ausente (interrogación) en el paciente con SCX, a pesar de la captación normal de MIBG en pulmón e hígado, hallazgos compatibles con un severo deterioro de la función simpática cardiaca. Modificado de Lanza et al.

Diagnóstico
El diagnóstico del SCX no resulta fácil, ya que una angina típica estable con los hallazgos descritos compatibles con isquemia/disfunción microvascular, y la exclusión de otras enfermedades cardiacas a menudo requiere la realización de pruebas invasivas que deberían evitarse. El miedo a pasar por alto una enfermedad de las coronarias epicárdicas obliga casi siempre a la realización de una coronariografía.
La isquemia miocárdica puede demostrarse por:

  • Descenso del ST durante las pruebas de provocación de isquemia (prueba de esfuerzo, ecocardiograma de estrés y gammagrafía).
  • Marcadores metabólicos de isquemia, como la producción miocárdica de lactato y la desaturación y reducción del pH en el seno coronario (presentes en el 20% de pacientes con SCX). Al ser liberados por pequeñas áreas de miocardio, quedan diluidos en el flujo coronario y son difíciles de valorar.
La liberación sostenida de adenosina por parte del miocardio isquémico puede contribuir a:

    • Limitar el grado de isquemia (por sus efectos vasodilatadores).
    • Aumentar la isquemia subendocárdica a través de un mecanismo de robo.
    • Aumentar el dolor torácico e inducir cambios del ST (por sus efectos sobre el receptor A1 algogénicos e isquémicos).
Buffon et al han hallado niveles altos de lipoperóxidos y dienes conjugados, dos marcadores de reperfusión relacionados con la producción de radicales libres de oxígeno (figura 4).


Figura 4. Producción cardiaca de hidroperóxidos (ROOHs) (gráfica izquierda) y dienes conjugados (CD) (gráfica derecha) tras la estimulación auricular en pacientes con SCX. t0 = basal; t1, t5, t15 = 1, 5, y 15 minutos tras la estimulación auricular o ACTP. *p < 0.01 y †p < 0.05 v basal. Modificado de Buffon et al.

Estas sustancias también son liberadas por el miocardio en la circulación coronaria tras la estimulación auricular y en pacientes con enfermedad coronaria tras la oclusión del vaso por el balón durante la angioplasia (ACTP).

No se han encontrado alteraciones de la contractilidad ventricular mediante ecocardiografía de estrés. Maseri et al explican que es difícil encontrar anomalías de la contractilidad en pacientes con SCX porque la disfunción microvascular se produce de forma parcheada a través de la pared miocárdica, y las alteraciones de la contractilidad quedan ocultas por el normal o incluso aumentado funcionamiento de las áreas vecinas. Estas alteraciones parcheadas han sido apoyadas por estudios que utilizan PET.
Lanza et al demuestran recientemente que existen defectos de perfusión en RM de estrés con dobutamina, compatibles con isquemia subendocárdica, a pesar de la ausencia de defectos en la motilidad del VI (figura 5).


Figura 5. Defecto de perfusión septal subendocárdica (panel A, flecha) en el pico de infusion de dobutamina (40 mg/kg/min) y su ausencia en reposo (panel B) en RNM con gadolinio en un paciente con SCX. No se detectaron anormalidades en la función ventricular izquierda. Modificado de Lanza et al.

 

Un reto diagnóstico para los cardiólogos sería distinguir con suficiente fiabilidad a los pacientes con SCX de aquellos con enfermedad coronaria obstructiva, basándose en una cuidadosa valoración de los hallazgos clínicos y de las pruebas diagnósticas no invasivas. Así se ahorrarían costes y recursos. Algunos hallazgos orientan fuertemente el diagnóstico de SCX:

  • Dolor prolongado, mayor de 15-20 minutos, sordo y persistente tras la resolución del dolor típico inducido por el esfuerzo.
  • Falta de respuesta, o lenta e incompleta respuesta, a la administración de nitratos de acción corta.
  • Inducción de angina típica, y a menudo severa, durante el ecocardiograma de esfuerzo o farmacológico (con dipiridamol o dobutamina), y presencia de descenso de ST, en ausencia de anomalías en la contractilidad ventricular izquierda (aunque la disfunción ventricular puede ser indetectable en formas leves de enfermedad coronaria).
  • Aumento del tiempo de la agregación plaquetaria (y por tanto descenso de la agregación) en respuesta a ADP/colágeno tras el ejercicio y en reposo (imposible en la práctica clínica) frente a sujetos con enfermedad coronaria o controles sanos, en los que el tiempo de agregación está acortado o no existen cambios, respectivamente (figura 6). El descenso de la agregación plaquetaria podría explicarse en parte por la liberación sostenida compensatoria de adenosina, que inhibe la agregación plaquetaria.

Figura 6. Cambios en el tiempo de agregación plaquetaria inducidos por el ejercicio en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva (CAD), en pacientes con SCX y en controles sanos. La agregación plaquetaria, medida usando el método PFA-100, con colágeno y ADP como estímulo activador, no se modifica en controles, pero aumenta en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva (CAD) y paradójicamente desciende en pacientes con SCX. Ex: ejercicio; *p < 0.01; †p < 0.001; ‡p < 0.0001 versus pre-ejercicio. Modificado de Lanza et al.

Ante la sospecha de SCX y cuando se requiere un diagnóstico exacto, la prueba de elección para demostrar coronarias sanas debería ser el TAC helicoidal, que tiene un alto valor predictivo negativo en la enfermedad coronaria significativa (>95%) y evita el pequeño aunque posible riesgo de la coronariografía.

Pronóstico
Todos los estudios demuestran un pronóstico excelente en estos pacientes en el seguimiento a largo plazo, con ausencia total de eventos cardiacos mayores (muerte, infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardiaca). Sin embargo, tanto el SCX como la enfermedad coronaria presentan perfiles de riesgo similares, como la presencia de factores de riesgo cardiovascular típicos (HTA, DM, tabaco…), insulin-resistencia y disfunción endotelial. Un reto sería averiguar porque los pacientes con SCX, a pesar de las alteraciones microvasculares, pueden retrasar el desarrollo de estenosis significativas en las coronarias epicárdicas y prevenir un síndrome coronario agudo. Una posible explicación se apoyaría en que en los pacientes con SCX existe un aumento del tiempo de agregación plaquetaria frente a sujetos con enfermedad coronaria o controles sanos, en los que el tiempo de agregación está acortado o no existen cambios, respectivamente.
A pesar del excelente pronóstico, los pacientes con SCX presentan a menudo una mala calidad de vida. Sólo en un tercio de ellos existe una mejoría de los síntomas. En un 10-20% los síntomas empeoran progresivamente, siendo más frecuentes y respondiendo cada vez peor al tratamiento, restringiendo cada vez más su actividad diaria y requiriendo múltiples visitas a urgencias y estancias hospitalarias y sometiéndose a pruebas diagnósticas tanto no invasivas como invasivas. Estas características hacen del síndrome X una enfermedad cardiaca social y económicamente relevante.

Tratamiento
Como el pronóstico es excelente y no existe un riesgo aumentado de eventos cardiacos mayores, el principal objetivo del tratamiento es el control de los síntomas.
Los beta-bloqueantes constituyen la primera línea de tratamiento, sobretodo si existe evidencia de un aumento de la actividad simpática (por ejemplo una frecuencia cardiaca elevada o una escasa variabilidad en la frecuencia en Holter de 24 horas o un rápido ascenso de frecuencia y/o tensión arterial durante el ejercicio). Si los beta-bloqueantes no están contraindicados, se prefiere empezar con ellos, aunque los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos son una alternativa eficaz. Un antagonista del calcio dihidropiridínico o un nitrato de acción prolongada, o incluso ambos, puede añadirse como segunda línea de tratamiento.
Otras formas adicionales de tratamiento pueden ser:

  • Derivados de las xantinas (teofilina y bamifilina): los efectos beneficiosos pueden ser resultado de un bloqueo del receptor de adenosina A1 (efecto antialgogénico y antiisquémico).
  • Imipramina: inhibe la transmisión del dolor visceral.
  • Estrógenos: en mujeres posmenopáusicas mejora los síntomas de angina en algunos casos.
  • IECAs: en un estudio reciente en pacientes con SCX, enalapril tiene efectos favorables sobre la disponibilidad de NO.
  • Estatinas: estudios recientes demuestran una mejoría de los síntomas y de la tolerancia al ejercicio, mejorando la función endotelial vasodilatadora al reducir el estrés oxidativo.
  • Trimetazidina (inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos): las células miocárdicas utilizan como combustible tanto los ácidos grasos como la glucosa, aunque la oxidación de la glucosa es mucho más eficiente. Inclinando el metabolismo cardiaco hacia la oxidación de la glucosa se permite una mayor capacidad de trabajo para la misma cantidad de oxígeno.
  • Inhibidores de ET-1 (bosentan), bomba Na+/H+ y rho-kinasa: pueden tener un papel útil.
  • Neuroestimulación eléctrica: la estimulación de la médula espinal puede modular la transmisión del dolor desde el corazón al cerebro y puede mejorar la isquemia miocárdica a través de la inhibición de la fibras simpáticas eferentes. Esta estimulación ha conseguido una notable mejoría en la calidad de vida en el 50% de un pequeño grupo de pacientes con SCX y escasa respuesta a otros tratamientos, por lo que debería considerarse una opción en pacientes con SCX refractario al tratamiento farmacológico.
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