revista ARTÍCULO DE REVISIÓN. Volumen 10 – Número 2 – Diciembre 2007

BIVALIRUDINA Y SÍNDROME CORONARIO AGUDO

Juan Sánchez-Rubio Lezcano, José Gabriel Galache Osuna, Mari Cruz Ferrer , Cristina Moreno Ambroj, Antonela Lukic, José Antonio Diarte de Miguel, Isabel Calvo Cebollero, Luis Javier Placer Peralta.


Introducción 

Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de mortalidad en el primer mundo. Entre ellas, la cardiopatía isquémica es la entidad clínica más frecuente, y se asocia con una elevada morbimortalidad. La muerte súbita y el síndrome coronario agudo (SCA) son dos manifestaciones fatales de la cardiopatía isquémica.

Un síndrome coronario agudo es un cuadro clínico producido por isquemia miocárdica de rápida instauración. Esta isquemia brusca es provocada en la mayoría de las ocasiones por la rotura o fisura de placas de ateroma presentes en el lecho coronario, hecho que finalmente activa la cascada de la coagulación condicionando la formación de un trombo intrarterial, con la consiguiente limitación del flujo coronario. Cuando esta limitación de flujo es completa suele producirse un síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCACEST), clásicamente denominado infarto Q o infarto transmural. Si la reducción del flujo no es absoluta, suele producirse un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST), conocido como angina inestable, pudiendo derivar en ausencia de tratamiento adecuado en un infarto no Q.

En cualquiera de los tipos de SCA citados, la restitución precoz de un flujo coronario óptimo es el objetivo principal del tratamiento. El intervencionismo coronario percutáneo (ICP) es en la actualidad la mejor opción terapéutica para lograr este restablecimiento de un flujo coronario normal.

1) En general, el mejor tratamiento posible para el tratamiento de un SCACEST es la angioplastia primaria1.

2) En los pacientes con SCASEST de riesgo moderado o elevado la mejor opción terapéutica es un planteamiento invasivo con ICP en las primeras 72 horas, mientras que aquellos con riesgo bajo pueden ser manejados de forma conservadora2.

Como se ha comentado, en la fase aguda de un SCA existe un sustrato trombogénico, incrementado en los pacientes sometidos a ICP por la propia naturaleza de la intervención. Cuando se trata una lesión coronaria, esta se dilata, bien con un balón de angioplastia, bien mediante el implante de un stent, o con ambas. De cualquier manera, lo que sucede al dilatar la lesión es que normalmente la placa tratada se rompe o se fisura, desencadenando fenómenos de activación y agregación plaquetaria, y finalmente la cascada de la coagulación. Paradójicamente, al realizar una angioplastia coronaria, incrementamos el fenómeno que queremos combatir. Por este motivo, durante los procedimientos de ICP es necesario utilizar fármacos con propiedades antiagregantes y anticoagulantes.

Fármacos antiagregantes y anticoagulantes en el ICP. 

Actualmente todo paciente sometido a ICP debe recibir tratamiento con anticoagulantes (heparina no fraccionada o de bajo peso) y tratamiento con doble antiagregación con ácido acetil salicílico y clopidogrel. Esta terapia controla de manera eficaz la oclusión aguda coronaria durante el procedimiento y ha disminuido la incidencia de trombosis aguda/subaguda del stent por debajo del 1%1,3-5.

Además, en determinados escenarios como lesiones con contenido trombótico, o flujo lento, y en los SCASEST de riesgo moderado o alto, se administra otra familia de antiagregantes, los inhibidores de la glicoproteina plaquetaria IIb-IIIa.

Lógicamente, el uso concomitante de doble (o triple) antiagregación junto a fármacos anticoagulantes, si bien ha mejorado el pronóstico de los pacientes sometidos a ICP desde la perspectiva de disminuir la recurrencia de eventos isquémicos, también ha producido un incremento de las complicaciones hemorrágicas, relacionadas directamente y de manera independiente con un incremento de la mortalidad a corto y largo plazo1,6. Así, no disponemos todavía de una pauta de tratamiento antitrombótico óptimo para pacientes sometidos a ICP en el contexto de un SCA. Este tratamiento “ideal” debería por un lado proteger frente a eventos isquémicos y por otro presentar una baja tasa de complicaciones hemorrágicas, todo ello sin representar un aumento significativo de costes frente a las terapias estándar.

Inhibidores directos de la trombina. Bivalirudina. 

La bivalirudina es un inhibidor directo y específico de la trombina que actúa, a diferencia de la heparina, sobre la trombina soluble (libre) y la unida al coágulo.

La trombina escinde el fibrinógeno en monómeros de fibrina y activa el factor XIII de la coagulación en factor XIIIa, permitiendo a la fibrina establecer enlaces covalentes que estabilizan el trombo. Además, la trombina activa los factores V y VIII, promoviendo la generación de más trombina y activando las plaquetas y promoviendo la liberación de gránulos. Como vemos, la trombina desempeña un papel protagonista en el proceso de coagulación y su inhibición completa por parte de la bivalirudina detiene el paso de fibrinógeno a fibrina7.

La inhibición de la trombina mediante la unión trombina-bivalirudina es reversible, resultando en una recuperación del lugar activo de la trombina con el paso del tiempo. Así, la bivalirudina produce inicialmente una inhibición completa no competitiva, cambiando con el tiempo a una inhibición competitiva que permitirá que la trombina acabe interactuando con los distintos factores implicados en la coagulación, si fuera preciso8,9.

La bivalirudina prolonga los tiempos de tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP) en plasma humano, en relación directa con su concentración, produciendo una anticoagulación rápida y mesurable mediante el tiempo de coagulación activada (ACT). Los tiempos cuantificados mediante ACT se correlacionan de manera directa con la dosis de bivalirudina administrada, sin modificarse con el tratamiento combinado con inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa. El ACT es el mejor sistema para monitorizar el efecto anticoagulante de este fármaco durante los procedimientos intervencionistas coronarios7.

La vía de administración de la bivalirudina es intravenosa, con un bolo inicial de 0,75 mg/kg seguido de una perfusión de 1,75mgr/kg/h durante el tiempo que dure la ICP, pudiendo prolongar la infusión del fármaco hasta 4 horas más si fuera necesario (p.e. flujo lento o gran contenido trombótico). El promedio de ACT a los 5 minutos del bolo inicial es de 365 segundos, debiendo administrase otro bolo de 0,3 mg/kg si el ACT es inferior a 225 segundos. El uso del fármaco está contraindicado en paciente con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/min) o en diálisis. Puede ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con el mismo bolo inicial y disminuyendo la perfusión a 1,4 mg/kg/h7.

La bivalirudina no se une a proteínas plasmáticas distintas de la trombina ni a los hematíes. Su vida media es de unos 25 minutos. No se conoce antídoto aunque su efecto cesa a los 35-40 minutos. En pacientes tratados con heparinas, se puede administrar bivalirudina en 30 minutos si recibían heparina Na y en 8 horas tras heparina de bajo peso molecular7.

Ventajas potenciales del tratamiento anticoagulante con bivalirudina durante ICP frente a terapias estándar. 

En el estudio BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial), la bivalirudina demostró su superioridad frente a la heparina Na en monoterapia en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a revascularización percutánea, logrando una reducción del combinado para isquemia (formado por las variables muerte, infarto de miocardio o necesidad de nueva revascularización), y con una menor incidencia de sangrado mayor. Sin embargo este trabajo se realizó antes del uso rutinario del clopidogrel y los inhibidores de la glicoproteina IIb-IIIa en el intervencionismo coronario, y se emplearon dosis de heparina superiores a las actuales10.

Más recientemente, varios trabajos amplios y aleatorizados han demostrado que el tratamiento con bivalirudina es equivalente a la terapia con heparina (sódica o fraccionada) más inhibidores de los receptores IIb-IIIa en cuanto a la reducción de la incidencia de eventos isquémicos, logrando además una importante disminución de las complicaciones hemorrágicas mayores11,12. Los dos estudios más amplios son el REPLACE-213 y ACUITY14:

1) Estudio REPLACE-2:

Se incluyeron 6010 pacientes con SCASEST, angina estable o SCACEST fuera de la fase aguda, bajo tratamiento con AAS, que recibieron clopidogrel durante la ICP si no lo tomaban, con indicación de coronariografía urgente o electiva, aleatorizados a dos grupos: 1) bivalirudina con IIb-IIIa si fuera necesario (n=2975). 2) heparina sódica más IIb-IIIa a dosis habituales (n=2991). La variable primaria era un combinado cuádruple compuesto de muerte, infarto de miocardio, necesidad de nueva revascularización percutánea o quirúrgica y hemorragia mayor intrahospitalaria.

Tras el periodo de inclusión y seguimiento no hubo diferencias entre los dos grupos para la variable primaria: Sin diferencias respecto a muerte, nuevo IAM o necesidad de nueva revascularización, pero se observaron más complicaciones hemorrágicas mayores en el grupo heparina+IIb-IIIa (figura 1).

Como se observa en la tabla 1, el incremento en la incidencia de hemorragias mayores en el grupo heparina fue a expensas de sangrado en el lugar de acceso vascular (2,5 vs 0,8, p<0,001), y en menor medida por el incremento de sangrados gastrointestinales (aunque con una incidencia muy baja, 0,6 vs 0,1, p=0,003). Se observó además una tendencia estadística para más hematomas retroperitoneales (p=0.06). Las hemorragias menores también fueron más frecuentes en el grupo heparina.

2) Estudio ACUITY:

Se estudiaron 13819 pacientes con SCASEST de moderado o alto riesgo que iban a ser sometidos a coronariografía temprana, aleatorizados a tres terapias anticoagulantes: Heparina Na o fraccionada más inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa, bivalirudina más inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa o bivalirudina en monoterapia (ver diseño en figura 2)

Se registraron a los 30 días los eventos isquémicos (muerte, IAM, necesidad de nueva revascularización), la incidencia de hemorragia mayor y una variable compuesta por las dos anteriores (isquemia o hemorragia mayor). Al igual que sucedió en el estudio REPLACE-2 no se observaron diferencias entre las tres terapias respecto a eventos isquémicos. Sin embargo, en los pacientes que recibieron inhibidores de la glicoproteina IIb-IIIa, ya fueran asociados a heparina o a bivalirudina, se observaron más hemorragias mayores que en los pacientes tratados únicamente con bivalidurina (tabla 2). Estos resultados se reprodujeron en un análisis del subgrupo de pacientes a los que finalmente se realizó ICP15. Nuevamente y al igual que en estudio REPLACE-2, el aumento de eventos hemorrágicos mayores se produjo a expensas de sangrados en el lugar de abordaje vascular y de hematomas retroperitoneales, complicaciones relacionadas con el acceso femoral arterial, utilizada mayoritariamente en los pacientes incluidos en este trabajo.

Coste-Efectividad de la bivalirudina frente a heparina más inhibidores de la glicoproteina IIb-IIIa. 

El análisis coste-eficacia del tratamiento anticoagulante con bivalirudina frente a heparina sola o heparina más inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa fue realizado por Borg y cols. concluyendo que la terapia con bivalirudina supone un ahorro para un Sistema Sanitario gracias a la menor incidencia de eventos isquémicos (frente a heparina en monoterapia) y hemorrágicos16.

Cohen y cols. evaluaron el coste de un tratamiento con bivalirudina más inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa a demanda frente heparina con inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa de rutina, estimando un ahorro de 375 a 400 dólares por paciente con la terapia con bivalirudina.

En nuestro medio, el coste de un vial de bivalirudina (250 mgr) es de 420 euros y el de un vial de abciximab (10 mgr) es de 248 euros. Suponiendo un procedimiento de revascularización de una hora de duración y con inicio de la pauta anticoagulante intraprocedimiento (en nuestro entorno no se suele iniciar el tratamiento con abciximab iv antes de conocer la anatomía coronaria), y considerando que la infusión con bivalirudina se interrumpe al finalizar la ICP y el abciximab se debe mantener 12 horas más, en la tabla 3 se muestran los costes estimados para pacientes de 60, 75 y 90 kg de peso a las dosis de infusión habituales. Como se observa en las tabla 3, el precio de un tratamiento completo con abciximab es mayor que con bivalirudina para los pesos habituales (no se contabiliza el coste de la heparina sódica por ser marginal), incluso sin analizar el sobrecoste que podría repercutir el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, en teoría más frecuentes en el grupo heparina más abciximab. Se realiza el cálculo con abciximab puesto que es el inhibidor de la glipoproteina IIb-IIIa más utilizado en el laboratorio de hemodinámica en nuestro entorno.

Posibles indicaciones del tratamiento con bivalirudina en nuestro medio. 

Como se ha expuesto, la terapia con bivalirudina en pacientes con SCASEST de moderado o elevado riesgo y tratados con planteamiento invasivo, ofrece una protección similar frente a nuevos eventos isquémicos que el tratamiento con heparina más inhibidores de la glipoproteina IIb-IIIa, con una menor tasa de complicaciones hemorrágicas. Por este motivo, en las últimas Guías para el Tratamiento y Diagnóstico del SCASEST de la Sociedad Europea de Cardiología, se contempla el uso de la bivalirudina como alternativa a heparina + IIb-IIIa en pacientes con SCASEST de moderado o alto riesgo y que van a ser sometidos a coronariografía urgente o temprana, como indicación IIa con nivel de evidencia B2.

Ÿ Pacientes candidatos a estrategia invasiva urgente:

-Angina severa/refractaria.

-Isquemia extensa y severa en ECG.

-Arritmias malignas.

-Instabilidad hemodinámica/Insuficiencia cardiaca.

Ÿ Pacientes candidatos a estrategia invasiva temprana (<72 horas):

-Troponina elevada.

-Cambios eléctricos.

-Diabéticos

-Insuficiencia renal (aclaración de creatinina < 60 ml/min).

-Fracción de eyección menor de 40%.

-Angor post-IAM.

-IAM previo.

-ICP en los 6 meses previos.

-Antecedente de revascularización con injertos aórto-coronarios.

-Riesgo medio o alto en una escala validada de riesgo p.e: GRACE; www.outcomes-umassmed.org/grace/.

El uso de bivalirudina debería contemplarse especialmente en los grupos de pacientes con mayor riesgo de hemorragia como en mujeres, pacientes mayores de 75 años, insuficiencia renal o con antecedente de sangrado, entre otros2.

Otras indicaciones de la bivalirudina son los pacientes con trombopenia inducida por heparina o con antecedente de trombopenia tras infusión de inhibidores IIb-IIIa.

Uso de la bivalirudina en el SCACEST 

Aunque se suponen ventajas similares con el uso de la bivalirudina en las ICPs en el contexto de SCACEST que en el SCASEST (o incluso mayores en la angioplastia de rescate donde existe mayor riesgo hemorrágico), y se han publicado algunos trabajos al respecto, aún no existe suficiente información para poder recomendar su uso en este escenario. El estudio HORIZONS (Harmonizing Outcomes with RevascularIZatiON and Stents), actualmente en curso, aportará más información al respecto. Este estudio incluirá unos 3400 pacientes con IAM tratados con angioplastia primaria, anticoagulados con pauta de heparina más inhibidores de la glipropoteina IIb-IIIa, o bivalirudina y uso provisional de glipropoteina IIb-IIIa, evaluando a 30 días la incidencia de mortalidad, IAM, ACV, necesidad de nueva revascularización y sangrado mayor.

Consideraciones especiales: Acceso arterial radial. 

Como se ha mencionado, la disminución de la incidencia de sangrados mayores en el estudio ACUITY y REPLACE-2 fue principalmente a expensas de limitar las hemorragias por el lugar de acceso vascular y los hematomas retroperitoneales. En ambos estudios el acceso arterial fue casi exclusivamente femoral. Con el acceso radial las complicaciones hemorrágicas, especialmente los sangrados por la arteriotomia y los hematomas retroperitoneales, desaparecen virtualmente. Un subanálisis del pequeño porcentaje de pacientes que fueron cateterizados por acceso radial en el estudio ACUITY, no objetivo diferencias significativas entre las tres terapias para la incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores, a diferencia de los pacientes cateterizados por acceso femoral (ver tabla 4)18.

La seguridad del acceso radial frente a complicaciones hemorrágicas locales, y la necesidad de administrar 4000 UI de heparina Na al inicio de la coronariografia para evitar la trombosis de la arteria radial, hacen que el uso de bivalirudina esté menos justificado con este abordaje vascular, excepto quizá, en ICPs programadas en pacientes con elevado riesgo hemorrágico: pacientes con insuficiencia renal moderada, pacientes añosos, antecedente hemorrágico, mujeres de bajo peso…

Conclusiones 

La bivalirudina, fármaco anticoagulante que inhibe directamente la trombina, es una alternativa válida al tratamiento estándar con heparina más inhibidores de la glicoproteina IIb-IIIa en el intervencionismo coronario en pacientes con SCASEST de moderado o alto riesgo. Con la utilización de esta droga, es de esperar una incidencia similar de nuevos eventos isquémicos, con una reducción de las complicaciones hemorrágicas. Por ello, se debe contemplar especialmente su uso en pacientes con acceso femoral y con riesgo de sangrado incrementado.

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