ARTÍCULO DE REVISIÓN. Volumen 10 – Número 2 – Diciembre 2007
SÍNDROME DE MARFAN
Carmen Garrote Coloma, Ignacion Iglesias-Garriz, Julia Martín Fernández, Miguel Angel Rodríguez, Ramón García-Calabozo. Servicio de Cardiología. Hospital de León. León.
Resumen
El síndrome de Marfan es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo causada por la mutación en la proteína de la matriz extracelular fibrilina 1. Esta enfermedad afecta al sistema cardiovascular, ocular, esquelético y pulmonar, a la piel y a la duramadre. La complicación más grave es el aneurisma de aorta y la disección. Otras manifestaciones cardinales son la subluxación del cristalino y el crecimiento exagerado de los huesos largos. La principal causa de mortalidad es la disección de aorta, pero la mejoría en el diagnóstico y tratamiento de la misma ha ayudado a que estos pacientes tengan una expectativa de vida prácticamente normal. Palabras claves: aneurisma, aorta
Summary
Marfan Síndrome is a heritable disorder of the connective tissue caused by mutations in the extracellular matrix protein fibrillin 1. This disease involves the cardiovascular, ocular, skeletal and pulmonary system, the skin and the dura. The most severe complication is the aortic aneurysm and dissection. Other cardinal manifestations include dislocation of the ocular lens and long-bone overgrowth. The main cause of death is aortic dissection, but improvement in the recognition and treatment of this condition help to reach a nearly normal life expectancy.
Key Words: aneurysm, aorta
SINDROME DE MARFAN Introducción
El Síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica del tejido conectivo. Es importante que el cardiólogo conozca esta enfermedad porque la supervivencia de los enfermos con Síndrome de Marfan es menor que la de la población general, el 90% de las muertes son de causa cardiovascular (disección de aorta, insuficiencia cardiaca o valvulopatías), y si se diagnostican y tratan a tiempo la expectativa de vida es prácticamente normal. En los años 70 la mayoría de los pacientes con Síndrome de Marfan morían precozmente en la tercera década de la vida por disección de aorta o insuficiencia áortica1. Sin embargo en las últimas décadas gracias al tratamiento médico y quirúrgico y a un mejor reconocimiento y diagnóstico del síndrome la expectativa de vida llega hasta aproximadamente los 70 años2,3.
Esta enfermedad fue descrita por primera vez por el pediatra francés Antoine Marfan en 1896 4 . Aunque es una enfermedad genética con herencia autonómica dominante con una prevalencia en la población de 2-3/10,000 individuos, de distribución mundial, sin predominio por ningún sexo, es importante resaltar que el 25% de los casos se deben a mutaciones esporádicas, y por tanto, aparecen en pacientes sin historia familiar. Además, aunque su penetrancia es completa, la expresión del gen es variable, y se va haciendo más evidente con la edad, y muchas de sus manifestaciones son frecuentes en la población general o en otras patologías. Hasta el momento, aunque la principal causa de Síndrome de Marfan es la mutación del gen FBN1 localizado en el cromosoma 15q21.1, que codifica la proteína fibrilina 1, no existe un test diagnóstico efectivo, puesto que hay descritas más de 100 mutaciones que pueden causar esta enfermedad5,6.
Diagnóstico del Síndrome de Marfan
El Síndrome de Marfan es una enfermedad multisistémica, que afecta principalmente al esqueleto, sistema ocular y cardiovascular (donde la fibrilina 1 es importante en la formación de la matriz extracelular). No existe un test molecular que permita su diagnóstico, por lo que se combinan datos clínicos y radiológicos entre otros para el mismo. En la actualidad se utilizan para el diagnóstico los criterios de Ghant7 (tabla 1), que presenta criterios mayores o menores. 
Los criterios mayores son datos muy específicos del Síndrome de Marfan, y que raramente aparecen en la población general. Los individuos sin historia familiar de Síndrome de Marfan precisan un criterio mayor en al menos dos sistemas distintos y afectación de un tercer sistema u órgano. Los pacientes con afectación familiar o con una mutación conocida de FBN1 que cause Síndrome de Marfan, precisan para su diagnóstico un criterio mayor y afectación de otro órgano o sistema.
1. Afectación del sistema esquelético 8 : el mecanismo de afectación esquelética es el crecimiento desproporcionado de las costillas respecto al esternón, que conlleva una deformación de la caja torácica (con pectus carinatum o excavatum que precise cirugía, escoliosis >20º, o espondilolistesis), de los huesos largos ( brazos extendidos/altura>1.05 ), y de otros huesos (aracnodactilida, signo de la muñeca o de Walker-Murdoch en el que al rodear la muñeca contralateral hay una superposición completa de la última falange del primer y quinto dedo, y el signo de Stenberg en el que la falange distal del dedo pulgar se extiende más allá del borde interno de la mano . También existen otras alteraciones indicadas en la tabla 1.
2. Afectación del sistema ocular9: aunque hasta el 60% de los individuos con Síndrome de 
Marfan pueden tener subluxación del cristalino (criterio mayor), y que siempre que se identifique debe descartarse un Síndrome de Marfan, no hay que olvidar que también puede aparecer en otras patologías como la homocistinuria, el síndrome de Weill-Marchesani y la ectopia lentis familiar. Otras afectaciones oculares aparecen como consecuencia del aumento del diámetro longitudinal del globo ocular, como son la miopía severa precoz, el aplanamiento corneal, la hipoplasia del músculo ciliar o del iris que produce disminución de la miosis. También pueden presentar desprendimiento de retina y predisposición a cataratas y glaucoma precoz.
3.Afectación del sistema cardiovascular: aunque el único criterio mayor es el aneurisma o disección de la aorta ascendente , podemos separar con fines didácticos la afectación cardiaca y la vascular10.
La afectación cardiaca aparece principalmente a nivel de las válvulas aurícula-ventriculares (engrosamiento y calcificación precoz, prolapso con distintos grados de insuficiencia). En los niños con Síndrome de Marfan severo, la insuficiencia mitral severa puede ser la principal causa de mortalidad si no se corrige quirúrgicamente 11 . La insuficiencia aórtica, sin embargo, no se produce por afectación de la propia válvula sino por dilatación del anillo.
La afectación vascular es, por excelencia, el aneurisma o disección de la aorta, siendo además la principal causa de mortalidad en el Síndrome de Marfan. A diferencia de otras causas de aneurismas de la aorta se produce a nivel de la raíz aórtica. Los principales determinantes de riesgo de disección son el tamaño de la raíz, la historia familiar de disección precoz 12 , y el crecimiento >1cm/año, datos que guiarán el momento de la cirugía como veremos más adelante 2 . La disección aórtica suele dar síntomas clásicos, por lo que algunos centros entrenan a sus paciente en el reconocimiento de los mismos. La disección de la raíz puede suscribirse a la aorta ascendente (tipo II deBakey) o propagarse a aorta descendente (tipo I deBakey). Otros criterios menores son la dilatación de al arteria pulmonar en menores de 40 años en ausencia de otra causa que lo justifique (como la estenosis pulmonar valvular o de sus ramas), y la dilatación o disección de la aorta torácica descendente o abdominal en menores de 50 años 13 .
4.Afectación del sistema pulmonar: la afectación se produce generalmente por la restricción secundaria a la afectación de la caja torácica14, aunque también del 5-15% pueden presentar bullas pulmonares que les predisponen a la aparición de neumotórax espontáneo15.
5. Afectación de la piel y los tegumentos: a diferencia de otras enfermedades del tejido conectivo como el Síndrome de Ehlers-Danlos, la piel tiene un aspecto y elasticidad normal. La afectación cutánea más frecuente (hasta en el 60% de los casos) en la aparición de estrías atróficas sin causa aparente (obesidad, embarazo…) y en lugares poco frecuentes como la espalda 16 . También son frecuentes las hernias inguinales, con alta frecuencia de recurrencias tras la cirugía.
6. Ectasia dural: criterio mayor también muy frecuente en los pacientes con Marfan (60-90%). Puede cursar con dolor lumbar o ser un hallazgo en el Scanner o la resonancia magnética 17-19 .
7. Historia familiar y genética: es un criterio mayor la existencia de un familiar de primer grado que cumpla los criterios de SM de forma independiente, así como la p resencia de una mutación FBN1 conocida como causa de Síndrome de Marfan.
Diagnóstico diferencial del Síndrome de Marfan Varias enfermedades se incluyen en el diagnóstico diferencial del Síndrome de Marfan por presentar manifestaciones esqueléticas, cardiacas u oftalmológicas similares a este. Estas son:
1. Fenotipo MASS 20 (Mitral, Aortic, Skin and Skeletal manifestations) y otras fibrilinopatías 21,22 : el fenotipo MASS presenta alteraciones del tejido conectivo similares al SM principalmente en esqueleto (largas extremidades, alteraciones de la caja torácica, estría atrófica), ojos (miopía) y corazón (prolapso válvula mitral y dilatación ligera y no progresiva de la raíz aórtica), pero no cumple todos los criterios para el diagnóstico de Síndrome de Marfan. Puede tener muchas manifestaciones clínicas de la enfermedad, que permanecen estable a lo largo del tiempo. Puede ser difícil el diagnóstico diferencial entre Síndrome de Marfan y fenotipo MASS en jóvenes, el seguimiento indicará si es Síndrome de Marfan en evolución o fenotipo MASS, puesto que las manifestaciones sistémicas del Síndrome de Marfan aparecen y empeoran con la edad, mientras que permanecen estables con el tiempo en el MASS. También otras fibrilinopatías como el síndrome de prolapso valvular mitral familiar o la ectopia lentis familiar pueden tener manifestaciones subclínicas parecidas al Síndrome de Marfan pero al igual que el fenotipo MASS no cumplen criterios diagnósticos del mismo.
2. Homocistinuria . Es una enfermedad también genética con herencia autosómica recesiva, producida por un déficit de cistationin-beta-sintetasa. Es frecuente que sean altos, con gran crecimiento de los huesos largos, y que presenten ectopia lentis, pero sin afectación de la aorta. Frecuentemente presentan retraso mental, predisposición al tromboembolismo y gran incidencia de aterosclerosis coronaria. El diagnóstico es sencillo porque presentan altas concetranciones en plasma de homocisteína 13 .
3. Síndrome de aneurisma de aorta torácica familiar : enfermedad genética con herencia autosómica dominante, caracterizada con la presencia de aneurisma de aorta torácica de iguales característica a las del Síndrome de Marfan, pero sin ninguna otra afectación sistémica 23,24 . El tratamiento de la afectación aórtica sigue los mismos criterios que la del Síndrome de Marfan.
4. Válvula aórtica bicúspide con aneurisma de aorta ascendente : también presenta herencia autosómica dominante, aunque con poca penetrancia. Se caracteriza por la asociación válvula aórtica bicúspide y aneurisma de aorta ascendente, que, a diferencia del Marfan, aparece más allá de la unión sinotubular, pero carece de ninguna otra manifestación sistémica 25 .
5. Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV o vascular : del Síndrome de Ehlers-Danlos puede cursar con hábito marfanoide, hiperlaxitud articular y escoliosis, pero solo el tipo IV o “vascular” presenta aneurisma de aorta y disección que generalmente es de arterias más pequeñas que la aorta, con mal resultado quirúrgico por lo que su supervivencia media es de 48 años 26 .
6. Síndromes aneurismáticos causados por mutaciones del receptor TGF-beta: Síndrome de Loeys-Dietz. Recientemente descrito, tiene herencia autosómica dominante. Presenta afectación multistémica, con la triada clásica de tortuosidades y aneurismas arteriales, hipertelorismo y úvula bífida o paladar hendido causada por una mutación heterozigota de los genes que codifican los receptores TGF-beta 1 y 2 27,28 . Pueden presentar una afectación muy variada, desde ligera con fenotipo similar al Síndrome de Marfan a severa con afectación de la aorta a edades muy tempranas. La historia natural de este síndrome es muy diferente a la de otras enfermedades del tejido conectivo. Así su supervivencia media es de 37 años, comparada con los 47 años del los pacientes con Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV y los 70 años de los pacientes con Síndrome de Marfan tratados. Tanto en el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV o vascular como en el de Loeys-Dietz la disección aórtica puede aparecer en una arteria no dilatada previamente, sin embargo, la cirugía aumenta la supervivencia en los pacientes con el síndrome de Loeys-Dietz con un mortalidad entre 2-4%, mientras que en el síndrome de Ehlers-Danlos la mortalidad puede llegar al 45%. Por todo ello es importante el diagnóstico de esta enfermedad, que a veces es difícil porque en ocasiones se superpone al Síndrome de Marfan, con afectación de la aorta, duramadre y esqueleto, ya que aunque no se han determinado aún las indicaciones para la reparación aórtica en este síndrome de forma empírica, debe hacerse antes que en el Síndrome de Marfan. Así en centros con experiencia y dado el desarrollo de la cirugía con preservación de la aorta, se considera la cirugía en niños con dimensiones de la aorta ascendente que supere el 99% del diámetro de la misma para esa edad y el anillo supere 1.8 cm, especialmente si presentan gran afectación craneo-facial. En adultos y adolescentes se considera cuando el diámetro máximo alcanza 4cm. La intervención puede indicarse más precozmente dependiendo de la historia familiar del paciente.
Tratamiento de las manifestaciones cardiovasculares del Síndrome de Marfan
Tanto del diagnóstico como el tratamiento del Síndrome de Marfan requieren un acercamiento multidisciplinario que incluye al médico de atención primaria, oftalmólogo, cardiólogo, traumatólogo, radiólogo y genetista. Nos centraremos principalmente en las complicaciones cardiovasculares.
1. Modificación del estilo de vida y limitación del ejercicio físico: su objetivo es disminuir el estrés hemodinámico de la aorta, por lo que deben evitar los deportes de competición y el ejercicio isométrico por el aumento de la presión arterial secundaria a la contracción muscular sostenida. Sin embargo se recomienda el ejercicio isotónico controlado (nadar, montar en bicicleta o caminar) manteniendo una frecuencia cardiaca <110 lpm o <100 lpm si está en tratamiento con beta-bloqueantes 29 .
2. Seguimiento de la aorta: nada más realizarse el diagnóstico de Síndrome de Marfan, debe realizarse un ecocardiograma para evaluar la aorta ascendente (diámetro a nivel de los senos de valsalva, longitud de la dilatación) y las válvulas cardiacas. Este debe repetirse a los 6 meses para determinar el crecimiento de la aorta, y si es estable, posteriormente una vez al año 13 . Si el diámetro es >4,5cm, debe realizarse más frecuentemente. Si esta técnica no es posible o el paciente presenta mala ventana acústica, pueden realizarse un scanner o resonancia magnética. Puesto que la afectación de la aorta descendente en ausencia de afectación de la ascendente no predice disección, y es muy rara, el objetivo en el Síndrome de Marfan es el estudio de la aorta ascendente. La valoración de la aorta descendente mediante scanner o resonancia magnética estará indicada tras la reparación de la aorta ascendente, puesto que a pesar del tratamiento quirúrgico la enfermedad prosigue y puede afectar a la aorta descendente. La afectación de la aorta descendente indica mal pronóstico aún con cirugía, por los que nuestros esfuerzos deben ir encaminados al diagnóstico y tratamiento precoz de la afectación aórtica.
3. Tratamiento médico: Hace más de 30 años Halpern y cols 30 sugirieron el potencial beneficio que los beta-bloqueantes para prevenir el desarrollo de la dilatación de la aorta. Varios estudios apoyan que el uso de beta-bloqueantes enlentece el crecimiento de la raíz aórtica, reduce el número de eventos cardiovasculares definidos como insuficiencia aórtica, disección o necesidad de cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva o muerte, y aumenta la supervivencia 31-33 . Su eficacia es mayor si se inician antes de la aparición de dilatación de la aorta, por lo que deben utilizarse nada más realizarse el diagnóstico, y a dosis adecuadas, tanto en niños como en adultos. La dosis administrada debe individualizarse, para alcanzar como objetivo una frecuencia cardiaca basal menor de 70 lpm, y tras ejercicio submáximo menor de 100 lpm. Si existe intolerancia a los beta-bloqueantes, pueden utilizarse antagonistas del calcio, si bien esto está basado en un único y pequeño estudio. Recientemente se ha publicado un estudio experimental en ratas con Síndrome de Marfan, en el que se ha demostrado que el uso de Losartan previene la dilatación aórtica en estos animales 34,35 . Está pendiente un estudio en humanos con Síndrome de Marfan impulsado por el Johns Hopkins Hospital.
4. Tratamiento quirúrgico de la aorta: puesto que la disección de aorta es la principal causa de morbi-mortalidad en el Síndrome de Marfan, se recomienda la cirugía profiláctica de la misma. Además, la supervivencia es mayor si se realiza cirugía electiva a si esta es urgente o emergente 2 .
Existe una relación directa entre el diámetro de la aorta y el riesgo de disección, tal que un diámetro de 6 cm tiene 4 veces más riesgo de ruptura en estos pacientes. Por ello en adultos se ha considerado que se debe intervenir la aorta ascendente cuando el diámetro alcanza 5 cm 2,36 . Hay situaciones especiales en que debe considerarse la cirugía con diámetro inferior a 5 cm, como cuando esta crece muy rápidamente (>1cm/año), existe historia familiar de disección con diámetros <5cm, la coexistencia de insuficiencia aórtica en un grado superior a ligero, o que la válvula aórtica pueda preservarse. Sin embargo a raíz de estudios recientes 37 y según centros se considera que debe intervenirse a todo enfermo con Síndrome de Marfan y diámetros de raíz aortica igual o mayor que 4.5 cm 2,38 , o incluso con diámetros menores, porque con diámetros entre 3-3.5 cm la supervivencia con tratamiento quirúrgico electivo es mayor que con controles periódicos o tratamiento médico 38 . Aún así no debe olvidarse que la naturaleza de la disección es impredecible por lo que debe educarse a estos pacientes sobre los síntomas de la disección, que además suelen ser los clásicos descritos en la literatura 39 .
En cuanto al tipo de cirugía, l a cirugía clásica en estos pacientes consistía en la sustitución combinada de la raíz y de la válvular aórtica, iniciada por Bentall y DeBono en 1968 40 , de la que se han hecho múltiples modificaciones según el método de reimplante de las coronarias 41 . La mortalidad en centros experimentados es de 1,5% si cirugía profiláctica, 2,6% si urgente pero realizada en <7 dias desde la consulta al cirujano, y de 11,7% si ha de realizarse urgente en <24h 2. Sin embargo recientemente se intenta realizar cirugías que preserven la válvula aórtica, siempre que esta no esté afectada, siendo los pioneros en estas técnicas David 42 y Yacoub 43 , evitando así el riesgo de la anticoagulación, trombosis o endocarditis de la prótesis. Tanto uno como otro tiene baja mortalidad, siendo el principal problema la duración de la válvula aórtica 44,45 , o la dilatación precoz del tejido conectivo del seno remanente 46 .
Tras la cirugía de la aorta ascendente, puesto que el Síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica, pueden desarrollarse aneurismas y disecciones del arco y de la aorta descendente. Por este motivo previo al alta debe realizarse un scanner o resonancia de toda la aorta, y posteriormente repetirlos cada año o cada 6 meses si existen cambios, el tratamiento con beta-bloquentes tambien debe continuarse indefinidamente para disminuir el riesgo de aneurisma distal. Es difícil determinar cuando hay que intervenir en estos casos por el riesgo de paraplejia en la cirugía extensa sobre la aorta torácica descendente y la abdominal. En general la cirugía profiláctica electiva del segmento afectado se recomienda si existe un crecimiento mayor de 1 cm/año, si aparecen síntomas con diámetros > 5,5-6 cm y si el diámetro supera dos veces el normal 47 .
En general no se recomienda la utilización de dispositivos endovasculares en aorta torácica o abdominal en ningún pacientes con Síndrome de Marfan o cualquier otro tipo de enfermedad del tejido conectivo con la única excepción de pacientes previamente intervenidos con falsos aneurismas en que la colocación de dispositivos endovasculares proximales o distales al injerto puede ser en pacientes seleccionados una alternativa más segura que una nueva toracotomía 47 .
Síndrome de Marfan en la infancia
Los pacientes que ya son diagnosticados en la infancia de Síndrome de Marfan tienen peor pronóstico, puesto que más del 80% presentan dilatación de la raiz de aorta, prolapso valvular mitral con distintos grados de insuficiencia o ambos antes de los 18 años 48,49 . Aunque no es muy frecuente existe una forma infantil con especialmente mal pronóstico, que se caracteriza por insuficiencia cardiaca secundaria a insuficiencia mitral severa, mortal salvo cirugía. Por lo demás lo conocido en el adulto es lo que se aplica a los niño con algunas salvedades: .deben utilizarse los beta-bloqueantes desde el diagnóstico 50 porque el retraso del momento de la cirugía puede permitir que alcancen una superficie corporal que les permita utilizar un tamaño de injerto lo suficientemente grande para que se adecúe en un futuro a su crecimiento. En niños menores de 5 años el objetivo es alcanzar una frecuencia cardiaca de 80 lpm en reposo y <110 lpm con el ejercicio. Pero en la infancia los betabloqueantes son peor tolerados que en la edad adulta, principalmente por el empeoramiento del asma bronquial, y porque pueden producir letargia que interfiere con el aprendizaje. En ese caso estaría indicado el uso de antagonistas del calcio, o dividir las tomas a lo largo del día. La cirugía es un procedimiento bastante seguro en niño mayores 51 . Aunque se tiene menos experiencia y faltan estudios a largo plazo, para intentar evitar la anticoagulación se prefiere la cirugía que preservan la válvula aórtica si posible 43 . Determinar cuando operar a un niño es difícil. No se pueden utilizar criterios absolutos como en adultos (5cm), por lo que se utilizan otros datos como el crecimiento rápido (mayor de 1 cm/año), o la necesidad de cirugía válvula mitral o aórtica.
Síndrome de Marfan y embarazo
Dos consideraciones especiales han de tenerse en cuenta respecto al Síndrome de Marfan y al embarazo: por un lado el Síndrome de Marfan es una enfermedad hereditaria, y la probabilidad de tener un hijo con Síndrome de Marfan teniendo un progenitor con esta enfermedad es del 50%, y por otro las mujeres con Síndrome de Marfan tienen mayor riesgo de desarrollar disección de aorta durante el mismo. Ha de informarse a la mujer de ambos riesgos. Varios estudios indican que el riesgo de disección durante el embarazo es bajo si el diámetro inicial de la aorta es menor de 4cm 52 , y los beta-bloqueantes deben utilizarse durante el mismo. Deben realizarse controles del diámetro de la aorta por ecocardiografía durante el mismo, principalmente durante el último trimestre donde es más probable que esto ocurra. La probabilidad de disección de aorta es mayor si el diámetro pre-embarazo es >4cm, si durante el mismo el diámetro aumenta rápidamente, y en el tercer trimestre de embarazo. La decisión de tipo de parto, vaginal o cesárea, debe individualizarse, aunque si no existe dilatación de la aorta puede considerarse el parto vaginal, siendo importante intentar disminuir el estrés del parto mediante el uso de anestesia epidural e intentando acortar la segunda fase del expulsivo.
Conclusiones
El síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica del tejido conectivo, que afecta fundamentalmente al esqueleto, sistema cardiovascular y ocular. Presenta una herencia autonómica dominante aunque en un 25% de los casos aparece por mutación espontánea en individuos sin antencedentes familiares. Para su diagnóstico utilizamos criterios clínicos radiológicos y genético (tabla 1). La principal causa de mortalidad es la disección de aorta, con buena supervivencia de estos individuos con la cirugía sobre la misma, por lo que debe hacerse un seguimiento del diámetro semestral/anual. El tratamiento con beta-bloqueantes retrasa la dilatación aórtica por lo que deben utilizarse desde le diagnóstico y tras la cirugía de la aorta, incluídos niños con este síndrome y mujeres embarazadas.
Bibliografía
1. Murdoch JL, Walker BA, Halpern BL, Kuzma JW, McKusick VA. Life expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. N Engl J Med 1972;286:804-808
2. Gott VL, Greene PS, Alejo DE, Cameron DE, Naftel DC, Miller DC, et al. Replacement of the aortic root in patients with Marfan´s syndrome. N Engl J Med 1999;340:1307-1313
3. Silverman DI, Burton KJ, Gray J, Bosner MS, Kouchoukos NT, Roman MJ, et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995;75:157-160
4. Marfan A. Un cas de déformation congénitale des quatre membres, plus pronocée aux extrémités, caractérisée par l´allongement des os avec un certain degré d´amincissement. Bull Soc Hosp:Paris 1896;13:220-226
5. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY, Corson GM, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature 1991;352:337-339
6. Loeys B, De Backer J, Van Acker P, Wettinck K, Pals G, Nuytinck L, et al. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome. Hum Mutat 2004;24:140-146
7. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996;62:417-426
8. Joseph KN, Kane HA, Milner RS, Steg NL, Williamson MB, Jr., Bowen JR. Orthopedic aspects of the Marfan phenotype. Clin Orthop Relat Res 1992;251-261
9. Maumenee IH. The eye in the Marfan syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 1981;79:684-733
10. McKusick VA. The cardiovascular aspects of Marfan´s syndrome: a heritable disorder of connective tissue. Circulation 1955;11:321-342
11. Pyeritz RE and Wappel MA. Mitral valve dysfunction in the Marfan syndrome. Clinical and echocardiographic study of prevalence and natural history. Am J Med 1983;74:797-807
12. Silverman DI, Gray J, Roman MJ, Bridges A, Burton K, Boxer M, et al. Family history of severe cardiovascular disease in Marfan syndrome is associated with increased aortic diameter and decreased survival. J Am Coll Cardiol 1995;26:1062-1067
13. Judge DP and Dietz HC. Marfan´s syndrome. Lancet 2005;366:1965-1976
14. Streeten EA, Murphy EA, Pyeritz RE. Pulmonary function in the Marfan syndrome. Chest 1987;91:408-412
15. Wood JR, Bellamy D, Child AH, Citron KM. Pulmonary disease in patients with Marfan syndrome. Thorax 1984;39:780-784
16. Cohen PR and Schneiderman P. Clinical manifestations of the Marfan syndrome. Int J Dermatol 1989;28:291-299
17. Pyeritz RE, Fishman EK, Bernhardt BA, Siegelman SS. Dural ectasia is a common feature of the Marfan syndrome. Am J Hum Genet 1988;43:726-732
18. Villeirs GM, Van Tongerloo AJ, Verstraete KL, Kunnen MF, De Paepe AM. Widening of the spinal canal and dural ectasia in Marfan´s syndrome: assessment by CT. Neuroradiology 1999;41:850-854
19. Fattori R, Nienaber CA, Descovich B, Ambrosetto P, Reggiani LB, Pepe G, et al. Importance of dural ectasia in phenotypic assessment of Marfan´s syndrome. Lancet 1999;354:910-913
20. Glesby MJ and Pyeritz RE. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum. JAMA 1989;262:523-528
21. Montgomery RA, Geraghty MT, Bull E, Gelb BD, Johnson M, McIntosh I, et al. Multiple molecular mechanisms underlying subdiagnostic variants of Marfan syndrome. Am J Hum Genet 1998;63:1703-1711
22. Tsipouras P, Del Mastro R, Sarfarazi M, Lee B, Vitale E, Child AH, et al. Genetic linkage of the Marfan syndrome, ectopia lentis, and congenital contractural arachnodactyly to the fibrillin genes on chromosomes 15 and 5. The International Marfan Syndrome Collaborative Study. N Engl J Med 1992;326:905-909
23. Vaughan CJ, Casey M, He J, Veugelers M, Henderson K, Guo D, et al. Identification of a chromosome 11q23.2-q24 locus for familial aortic aneurysm disease, a genetically heterogeneous disorder. Circulation 2001;103:2469-2475
24. Guo D, Hasham S, Kuang SQ, Vaughan CJ, Boerwinkle E, Chen H, et al. Familial thoracic aortic aneurysms and dissections: genetic heterogeneity with a major locus mapping to 5q13-14. Circulation 2001;103:2461-2468
25. Gale AN, McKusick VA, Hutchins GM, Gott VL. Familial congenital bicuspid aortic valve: secondary calcific aortic stenosis and aortic aneurysm. Chest 1977;72:668-670
26. von Kodolitsch Y and Robinson PN. Marfan syndrome: an update of genetics, medical and surgical management. Heart 2007;93:755-760
27. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006;355:788-798
28. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet 2005;37:275-281
29. Braverman AC. Exercise and the Marfan syndrome. Med Sci Sports Exerc 1998;30:S387-S395
30. Halpern BL, Char F, Murdoch JL, Horton WB, McKusick VA. A prospectus on the prevention of aortic rupture in the Marfan syndrome with data on survivorship without treatment. Johns Hopkins Med J 1971;129:123-129
31. Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan´s syndrome. N Engl J Med 1994;330:1335-1341
32. Salim MA, Alpert BS, Ward JC, Pyeritz RE. Effect of beta-adrenergic blockade on aortic root rate of dilation in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1994;74:629-633
33. Rossi-Foulkes R, Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, Ehlers KH, O´Loughlin JE, et al. Phenotypic features and impact of beta blocker or calcium antagonist therapy on aortic lumen size in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1999;83:1364-1368
34. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006;312:117-121
35. Travis J. Medicine. Old drug, new hope for Marfan syndrome. Science 2006;312:36-37
36. Davies RR, Goldstein LJ, Coady MA, Tittle SL, Rizzo JA, Kopf GS, et al. Yearly rupture or dissection rates for thoracic aortic aneurysms: simple prediction based on size. Ann Thorac Surg 2002;73:17-27
37. Pape LA, Tsai TT, Isselbacher EM, Oh JK, O´gara PT, Evangelista A, et al. Aortic diameter >or = 5.5 cm is not a good predictor of type A aortic dissection: observations from the International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD). Circulation 2007;116:1120-1127
38. Kim SY, Martin N, Hsia EC, Pyeritz RE, Albert DA. Management of aortic disease in Marfan Syndrome: a decision analysis. Arch Intern Med 2005;165:749-755
39. Nienaber CA and Eagle KA. Aortic dissection: new frontiers in diagnosis and management: Part I: from etiology to diagnostic strategies. Circulation 2003;108:628-635
40. Bentall H and De Bono A. A technique for complete replacement of the ascending aorta. Thorax 1968;23:338-339
41. Bachet J, Termignon JL, Goudot B, Dreyfus G, Piquois A, Brodaty D, et al. Aortic root replacement with a composite graft. Factors influencing immediate and long-term results. Eur J Cardiothorac Surg 1996;10:207-213
42. David TE and Feindel CM. An aortic valve-sparing operation for patients with aortic incompetence and aneurysm of the ascending aorta. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103:617-621
43. Sarsam MA and Yacoub M. Remodeling of the aortic valve anulus. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:435-438
44. Birks EJ, Webb C, Child A, Radley-Smith R, Yacoub MH. Early and long-term results of a valve-sparing operation for Marfan syndrome. Circulation 1999;100:II29-II35
45. de Oliveira NC, David TE, Ivanov J, Armstrong S, Eriksson MJ, Rakowski H, et al. Results of surgery for aortic root aneurysm in patients with Marfan syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:789-796
46. Miller DC. Valve-sparing aortic root replacement in patients with the Marfan syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:773-778
47. Milewicz DM, Dietz HC, Miller DC. Treatment of aortic disease in patients with Marfan syndrome. Circulation 2005;111:e150-e157
48. van Karnebeek CD, Naeff MS, Mulder BJ, Hennekam RC, Offringa M. Natural history of cardiovascular manifestations in Marfan syndrome. Arch Dis Child 2001;84:129-137
49. Geva T, Hegesh J, Frand M. The clinical course and echocardiographic features of Marfan´s syndrome in childhood. Am J Dis Child 1987;141:1179-1182
50. Ladouceur M, Fermanian C, Lupoglazoff JM, Edouard T, Dulac Y, Acar P, et al. Effect of beta-blockade on ascending aortic dilatation in children with the Marfan syndrome. Am J Cardiol 2007;99:406-409
51. Cattaneo SM, Bethea BT, Alejo DE, Spevak PJ, Clauss SB, Dietz HC, et al. Surgery for aortic root aneurysm in children: a 21-year experience in 50 patients. Ann Thorac Surg 2004;77:168-176
52. Lind J and Wallenburg HC. The Marfan syndrome and pregnancy: a retrospective study in a Dutch population. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;98:28-35
Tabla 1: Criterios diagnósticos del síndrome de Marfan
