ARTÍCULO DE REVISIÓN (II). Volumen 11- Número 1- Mayo 2008
LOS ARA II EN PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR. APORTACIONES DEL ESTUDIO ONTARGET
Beatriz Ordoñez Rubio, Fernando Garza Benito
Servicio de Cardiología. Hospital Royo Villanova. Avenida San Gregorio 30. 50015 Zaragoza.
Correspondencia: Fernando Garza Benito. Servicio de Cardiología. Hospital Royo Villanova. Avada San Gregorio 30. 50015 Zaragoza.
RESUMEN
La reciente presentacion del estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) que compara ramipril versus Telmisartan versus la combinacion de ambos, en pacientes de alto riesgo cardiovascular sin insuficiencia cardiaca, aporta nuevas evidencias terapeuticas del uso de los ARAII en la prevención cardiovascular. Se realiza una revisión de los estudios previos y del estudio recientemente presentado.
Palabras clave: AraII, Telmisartan, Ramipril, Prevención cardiovascular.
SUMARY
The recent presentation of the study ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) which compares Ramipril versus Telmisartan versus the combination of the two medicines, in patients with high cardiovascular risk without cardiac failure, provides new therapeutic evidences of the use of the ARAII in cardiovascular prevention. A revision of the previous studies and of the study recently presented is made.
INTRODUCCION:
Con la incorporación en la práctica clínica durante las últimas décadas de las dos familias de fármacos que actúan bloqueando a diferentes niveles el sistema Renina Angiotensina (SRA), éstos han pasado a ocupar la primera línea en la prevención y el tratamiento de los diferentes tipos de enfermedades cardiovasculares. Tanto los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAS) como los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) han protagonizado en los últimos años gran número de estudios, amplios en número de pacientes y rigor metodológico, con objeto de crear evidencia científica para una mejor aproximación en el tratamiento de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular y/o cardiopatía desarrollada.
Recientemente, el estudio ONTARGET1 (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Tria)l ha sido presentado en el Congreso anual del ACC (Academia Americana de Cardiología) celebrado en Chicago en marzo de 2008 y publicado en una de las revistas de mayor impacto a nivel internacional .
A continuación, vamos a hacer una breve aproximación a éste y otros estudios llevados a cabo con ARAII en pacientes con patología cardiovascular y su aportación en la práctica clínica.
El proceso evolutivo de la enfermedad cardiovascular desde sus fases iniciales con la aparición de los factores de riesgo hasta el desenlace de la cardiopatía terminal se puede considerar un “proceso continuo” (Figura 1). En las distintas fases de este proceso continuo interviene al angiotensina II; desde los factores de riesgo como la hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitas (DM), ó niveles de LDL colesterol elevados, al provocar estrés oxidativo vascular favorecen la alta concentración de angiotensina II, que es sintetizada por el endotelio y podría provocar la constricción de la pared vascular directamente. La enzima convertidora de angiotensina, la angiotensina II y su receptor están aumentados dentro de las lesiones aterotrombóticas, quizá debido al daño oxidativo o a la disfunción endotelial. La angiotensina II estimula distintos receptores celulares dentro de las lesiones, lo que provoca la producción de mediadores secundarios como endotelina, inhibidor-1 del activador del plasminógeno, citoquinas, factores de crecimiento y enzimas proteolíticas. Estos mediadores pueden causar vasoconstricción, trombosis, inflamación, rotura de placas y formación de lesiones vasculares, las cuales podrían provocar manifestaciones cardiovasculares, interviniendo en las distintas etapas del “continuo cardiovascular”: progresión de la aterosclerosis, enfermedad ateromatosa coronaria, infarto de miocardio (IM), remodelación e insuficiencia cardiaca (IC) en sus diferentes niveles de evolutividad hasta la cardiopatía terminal.
Ambas familias IECAS y ARAII han pasado a ser fármacos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión y de la patología cardiovascular. Aunque el mayor porcentaje de prescripciones se realizan en el tratamiento de la HTA, las principales evidencias científicas no se han manifestado solo en esta patología, sino en otras fases del “continuo cardiovascular”, de hecho son fármacos de elección en disfunción ventricular post-infarto de miocardio, en insuficiencia cardiaca, en diabetes mellitus con nefropatía y en la prevención cardiovascular tanto primaria como secundaria en pacientes de alto riesgo (con diabetes y/o enfermedad cardiovascular establecida).
En el paciente hipertenso, el primer ensayo clínico aleartorizado que mostró que un ARAII disminuía la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con este perfil de riesgo fue el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hipertensión study)2 que comparaba Losartán y Atenolol en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, sin objetivarse diferencias en mortalidad total ni cardiovascular entre ambos grupos; con mejoría del ARAII en la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) y una mejor tolerancia del mismo, así como una disminución de la mortalidad total en el subgrupo de diabéticos. El estudio SCOPE3 valora Candersantan versus placebo (añadido a la terapia de base) en hipertensos muy ancianos (70-90 años), no se objetivaron diferencias en mortalidad ni en IM no fatal con ligera disminución de la presencia de ACV no fatal. El estudio VALUE4 compara Valsartan versus Amlodipino en HTA con alto riesgo cardiovascular, no encontrándose diferencias en morbimortalidad cardiaca ni total y con mayor incidencia de IAM fatal y no fatal en el grupo de Valsartán lo que originó un controvertido editorial en British Medical Journal. El estudio MOSES5 con Eprosartán versus Nifedipino en hipertensos con enfermedad cerebrovascular objetivó una menor mortalidad y menores eventos cardiovasculares y cerebrovasculares en el grupo del ARAII.
Varios estudios han sido realizados en pacientes diabéticos con nefropatía en diferentes estadios evolutivos de ésta. Los ARAII han demostrado evidencia en cuanto a efecto nefroprotector. Cabe destacar el estudio IRMA II6 con Ibrersartán versus placebo en hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía en fase de microalbuminuria, resultando una menor incidencia en la progresión de la nefropatia a favor del ARAII. El estudio IDNT7 con ibersartán versus amlodipino versus placebo en hipertensos con DM tipo 2 y nefropatía con proteinuria observándose en el grupo del ARAII mejoría en la incidencia del combinado de muerte, progresión a fallo renal ó duplicación de la proteinuria sérica basal con un peor resultado en el grupo en tratamiento con amlodipino. Similares resultados fueron obtenidos en el estudio RENAAL8 con Losartán versus placebo en HTA con DM tipo 2 y nefropatía establecida, con mejoría en el end-point primario (combinado de muerte, progresión a fallo renal o duplicaron de creatinina sérica) en el grupo en tratamiento con losartán.
Los numerosos estudios realizados con IECA en insuficiencia cardiaca (IC) (SOLVD9 , CONSENSUS10 , HOPE11 ) o los realizados en postinfarto de miocardio con insuficiencia cardiaca (SAVE12 , AIRE13 , TRACE14 , SMILE15 , GISSI-316 , ISIS-417 ) han consensuado en todas las guías de prescripción clínica, la indicación de clase I con nivel de evidencia A de los IECAs en insuficiencia cardiaca con ó sin infarto de miocardio si no hay contraindicaciones para el uso de éstos. A raíz de ello, se han realizado múltiples ensayos comparando ARA II con IECAS en estas indicaciones, los principales son: Estudio ELITE II18 comparó Losartan vs Captopril en IC sin observarse diferencias en el end-point primario entre ambos (mortalidad por todas las causas) demostrándose mejor tolerancia a los ARAII. El estudio CHARM19 en pacientes con IC clase II-IV de NYHA, en sus tres brazos: CHARM alternativo19 en IC con FE < de 40% con Candesartan vs Placebo intolerantes a IECA, CHARM Añadido20 en IC con FE < 40% añadiendo al IECA Candesartan versus placebo y el CHARM Preservado21 con IC con FE conservada con Candesartan versus placebo. Con disminución en los dos primeros de la mortalidad total, cardiovascular y hospitalización por IC en el grupo e de ARA II. En el CHARM Preservado solo mejoró las hospitalizaciones por IC. En esta misma línea el estudio VAL-HELFT22 que comparó Valsartan versus placebo añadidos al tratamiento habitual con IECA, en pacientes con IC clase II-IV sin encontrar modificaciones en mortalidad y con mejora del combinado mortalidad mas morbilidad por disminución de las hospitalizaciones por IC en el grupo de ARAII más IECA.
En infarto de miocardio con signos de IC ó disfunción ventricular izquierda destacan dos estudios: OPTIMAL23 con Losartan versus Captopril en postinfarto de miocardio con insuficiencia cardiaca o alto riesgo de desarrollarla, no se demostró el criterio principal de no inferioridad en mortalidad total y cardiovascular del ARAII. El estudio VALIANT24 con Valsartan versus Captopril en pacientes con IM e IC ó disfunción ventricular izquierda demostrándose la no inferioridad en mortalidad total y cardiovascular con una mejor tolerancia en el grupo del ARAII.
En prevención cardiovascular en pacientes de alto riesgo, tanto en pacientes diabéticos como en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, además del ya mencionado estudio VALUE, destaca el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention and Evolution)11 estudio de referencia en prevención de morbimortalidad cardiovascular que incluyó pacientes de alto riesgo bien con diabetes más otro factor de riesgo ó presencia de enfermedad aterosclerotica (coronaria, ictus o enfermedad arterial periférica); comparaba ramipril versus placebo se observó mejoría en el end-point primario de mortalidad y morbilidad cardiovascular (IAM, ACV) en un 22% del grupo con IECA, así como en las complicaciones relacionadas con la diabetes. Sobre el mismo perfil de pacientes se ha desarrollado el estudio ONTARGET comparando telmisartan versus ramipril y la asociación de ambos, el estudio TRASCEND valora en el mismo grupo de pacientes telmisartan versus placebo en los pacientes con intolerancia a IECAS.
ESTUDIO ONTARGET
El recientemente publicado estudio ONTARGET (Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events) incluye pacientes con perfil de alto riesgo cardiovascular (pacientes mayores de 55 años con antecedentes de arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, enfermedad cerebrovascular y diabéticos con daño en órgano diana).
Los objetivos del estudio son:
– Comparar la eficacia de telmisartán con la de ramipril en la prevención de acontecimientos cardiovasculares, estimados por una variable combinada de muerte cardiovascular , infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca
– Determinar el posible beneficio añadido que se derive de combinar telmisartan con ramipril en comparación con el IECA solo.
Como objetivo primario se intenta demostrar la no inferioridad del telmisartán frente al ramipril y determinar cualquier beneficio adicional de la asociación de telmisartán y ramipril.
En el estudio han participado un total de 733 centros de 40 diferentes países. Del total de paciente incluidos en el estudio ONTARGET (31546 individuos) se incluyeron un total de 25620 individuos en el estudio principal ONTARGET 5926 individuios en el estudio paralelo TRASCEND (pacientes en los que se había comprobado la intolerancia al IECA). Los 25620 individuos incluidos en el estudio principal ONTARGET se distribuyeron en tres grupos terapéuticos: 8542 individuos en el brazo de tratamiento con telmisartán (80 mg/día), 8576 individuos en el brazo terapéutico de ramipril (10 mg/día) y 8502 individuos en los que se combinó el tratamiento con telmisartán y ramipril (80 mg/día y 10 mg/día respectivamente). Del total de individuos incluidos existe un porcentaje representativo de mujeres (27%) y, dado el diseño del estudio, un alto porcentaje de pacientes de alto riesgo cardiovascular (85% de los individuos presentaban enfermedad cardiovascular, 69% eran hipertensos y 38% diabéticos). Se realizó el seguimiento del 99,8% estos individuos durante 56 meses de media; las principales causas de interrupción del tratamiento fueron la tos y el angioedema en el brazo terapéutico del ramipril y la hipotensión, el síncope, la diarrea y la insuficiencia renal en el brazo de tratamiento combinado con ramipril y telmisartán.
Se observó un mayor descenso de tensión arterial, aunque ligero, en los pacientes tratados con telmisartán (0,9/0,6 mmHg) y tratamiento combinado (2,4/1,4 mmHg) frente al grupo tratado con ramipril. La incidencia de eventos primarios fue de un 16,5% en el grupo de ramipril, 16,7% en el grupo de telmisartán y 16,3% en el grupo de tratamiento combinado.
Se demuestra así la no inferioridad del telmisartán frente al ramipril en lo que se refiere a riesgo de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, ictus u hopitalización por insuficiencia cardiaca (telmisartán conserva el 94% del beneficio obtenido con ramipril). (Figura 2).
El tratamiento combinado con telmisartán y ramipiril no aportó beneficios clínicos adicionales a la monoterapia. Se observa un aumento no significativo de la mortalidad en el grupo de tratamiento combinado en comparación con el grupo de tratamiento con ramipril.
Se demuestra una mejor tolerancia de telmisartán respecto a ramipril en lo que se refiere a la aparición de hipotensión y tos. Se observa un aumento de los efectos adversos en el grupo de tratamiento combinado frente a la monoterapia respecto al aumento de los niveles de potasio sérico (>5,5 mEq/L), a la incidencia de insuficiencia renal y a la necesidad de diálisis.
Además del seguimiento clínico se han desarrollado subestudios con grupos de esta población destacando un subestudio de monitorización ambulatoria de presión arterial, estudio cardiovascular con técnicas de imagen cardiaca avanzada con resonancia magnetica cardiaca, subestudio de valoración de disfunción eréctil, subestudio de economía sanitaria y determinación de marcadores sanguíneos.
DISCUSIÓN: ¿QUÉ NOS APORTA EL ESTUDIO ONTARGET?
El estudio ONTARGET1 es el mayor estudio realizado que analiza estrategias terapéuticas en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Para ello incluye pacientes con un perfil patogénico especial. Se trata de individuos no jóvenes (mayores de 55 años) con datos clínicos de enfermedad vascular (enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular o arteriopatía diabética) o de diabetes mellitus de alto riesgo y sin insuficiencia cardiaca. Este mismo perfil de pacientes fueron incluidos en el estudio HOPE11 en el cual se comprobó la efectividad del ramipril versus placebo en la prevención del end-point primario (IAM, ACV, muerte por causa cardiovascular) observándose un descenso significativo del 21% con el tratamiento con ramipril frente a placebo. Estas diferencias se encontraron en fases tempranas del estudio y aumentaron con el paso del tiempo lo que sugirió un mayor beneficio en el tratamiento prolongado. Esto hace del ramipril, al haber demostrado esta importante disminución de la mortalidad cardiovascular en este tipo de paciente, un duro competidor para el telmisartán en el estudio Ontarget. A pesar de ello telmisartan consigue similares resultados en el end-point primario.
Además del perfil especial de éstos pacientes no hay que olvidar que todos ellos estaban tratados en un alto porcentaje, con fármacos de primera linea en el tratamiento de la cardiopatía isquémica (61,6% estatinas, 80,9% antiplaquetarios, 56,9% bebatobleantes) lo que los hace un subgrupo muy especifico de pacientes. Esto convierte en un logro significativo el conseguir una disminución adicional del riesgo de muerte cardiovascular en estos pacientes de en torno al 16% para ramipril y/o telmisartan.
Todo fármaco que espera estar en primera línea terapéutica en los próximos años debe tener estudios propios de morbimortalidad en la patología diana, más si cabe ante la cada vez mayor evidencia de diferencias entre ARAII, pues a día de hoy no podemos hablar de efecto de clase. Telmisartan con este estudio ha pasado a ser uno de los ARA II con mayor potencial terapéutico en los años próximos.
Otros estudios han comparado la efectividad del IECA frente al ARAII. Así en el estudio VALIANT24 se comparó el efecto del captopril vs valsartán en pacientes con disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca postinfarto estableciendo la no inferioridad del valsartán frente al captopril en este tipo de pacientes, se observó también la mejor tolerancia del valsartán con menor frecuencia de tos y angioedema. Del mismo modo en el estudio ONTARGET1 se observa la no inferioridad del telmisartán con respecto al tratamiento con ramipril, siendo el primero mucho mejor tolerado teniendo en cuenta que los intolerantes al IECA se desestimaron para incluirlos en la población del estudio principal ONTARGET y se adhirieron al subestudio TRASCEND que compara telmisartán vs placebo.
Tanto en el estudio Valsartan Heart Failure Trial22 como en el estudio CHARM-Added20 se observó que la combinación del ARAII con IECA no aporta beneficio añadido en los que se refiere al riesgo de eventos cardiovascular a pesar de la disminución más marcada de la tensión arterial aunque si se observó un beneficio en cuanto a frecuencia de hospitalización en pacientes con insuficiencia cardiaca. De la misma manera, en el estudio ONTARGET se ha observado que la combinación de telmisartán y ramipril no disminuye el riesgo de mortalidad cardiovascular, IAM, ACV o revascularización; observándose, no obstante, mayor riesgo de eventos adversos del tipo de hipotensión sintomática o insuficiencia renal en este grupo. Cabría apuntar que la tensión arterial media de inclusión en los distintos ramas terapéuticas fue de 143/82 mmHg (HTA ligera) lo que explica el alto número de efectos adversos tipo hipotensión arterial encontrados en el brazo terapéutico combinado que incluía dosis máxima de ambos fármacos.
Otro punto a discutir y que podría ser motivo de estudios futuros es el probable efecto del telmisartán, de forma independiente al efecto grupo como ARAII, sobre receptores PPAR-γ y los posible beneficios metabólicos de éste efecto.
Conclusiones:
Se demuestra la no inferioridad del telmisartán frente al tratamiento con ramipril en pacientes con alto riesgo cardiovascular, con mejor tolerancia a favor del telmisartán.
No parece existir beneficio a favor del tratamiento combinado con telmisartán y ramipril a pesar de la mayor disminución de la TA con un mayor número de efectos adversos (insuficiencia renal, hiperpotasemia, necesidad de diálisis) en los pacientes con tratamiento combinado.
Figura 1 .- Papel de la angiotensina II en el continuo cardiovascular y nivel del mismo donde se realizaron los ensayos con ARA II
Figura 2 : Riesgo relativo acumulado de end-point primario en cada grupo de tratamiento en función del tiempo
Reference List
1. Anonymous. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008; 358:1547-1559.
Notes: CORPORATE NAME: The ONTARGET Investigators
2. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:1004-10.
Notes: CORPORATE NAME: LIFE Study Group
3. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21:875-86.
Notes: CORPORATE NAME: SCOPE Study Group
4. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-31.
Notes: CORPORATE NAME: VALUE trial group
5. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36:1218-26.
Notes: CORPORATE NAME: MOSES Study Group
6. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:870-8.
Notes: CORPORATE NAME: Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group
7. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851-60.
Notes: CORPORATE NAME: Collaborative Study Group
8. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-9.
Notes: CORPORATE NAME: RENAAL Study Investigators
9. Anonymous. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigattors. N Engl J Med 1992; 327:685-91.
10. Anonymous. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987; 316:1429-35.
11. Anonymous. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355:253-9.
12. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992; 327:669-77.
13. Anonymous. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993; 342:821-8.
14. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, Bagger H, Eliasen P, Lyngborg K, et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333:1670-6.
15. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med 1995; 332:80-5.
16. Anonymous. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell´infarto Miocardico. Lancet 1994; 343:1115-22.
17. Anonymous. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345:669-85.
18. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial–the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582-7.
19. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6.
Notes: CORPORATE NAME: CHARM Investigators and Committees
20. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362:767-71.
Notes: CORPORATE NAME: CHARM Investigators and Committees
21. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:777-81.
Notes: CORPORATE NAME: CHARM Investigators and Committees
22. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667-75.
Notes: CORPORATE NAME: Valsartan Heart Failure Trial Investigators
23. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360:752-60.
Notes: CORPORATE NAME: OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group
24. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893-906.
Notes: CORPORATE NAME: Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators