Reflexiones acerca del tratamiento hipolipemiante en otoño de 2008

 ARTICULO DE OPINION. Volumen 11- Número 2- Diciembre 2008

REFLEXIONES ACERCA DEL TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE EN OTOÑO DE 2008

Fernando Civeira (*) y Emilio Luengo (**)

RESUMEN

A pesar de que las dudas que recientemente se han publicado sobre el papel del colesterol en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerosa no hay datos en la sólida evidencia actual que hagan pensar que la teoría vigente se tambalea. Bien al contrario, las aportaciones frecuentes a cuerpo de doctrina sobre el desarrollo de la enfermedad cardiovascular van progresivamente asentando y aclarando el papel del colesterol en la misma y el beneficio de su reducción.

ABSTRACT

Although recent papers arose doubts about the role of cholesterol in the patophisiology of atheromatous disease, there are no data in recent evidence that destabilize present theory. Diverse publications and additions to the actual knowledge affirm progressively the key role of cholesterol and the benefit of reducing it in the development of cardiovascular disease.

El conocimiento que las diferentes ramas de la investigación biomédica han generado en las últimas décadas sobre la fisiopatología la placa de arteriosclerosis ha establecido, sin ningún género de duda, que la partícula LDL es el principal promotor de la aterosclerosis.

En la actualidad conocemos gran parte de los mecanismos patogénicos por los que la partícula LDL, nativa o modificada, inicia, hace progresar y complica las lesiones vasculares (1).

Los estudios de intervención hipolipemiante realizados fundamentalmente, pero no de forma exclusiva, con estatinas confirman el beneficio de la reducción del colesterol LDL en sangre en la prevención y tratamiento de la enfermedad cardiovascular (2,3).

La ingente información generada en fisiopatología e intervención hace que en la actualidad no sea razonable dudar que la reducción del colesterol LDL es un pilar, posiblemente el principal junto a la abstención del tabaquismo, de la prevención a medio-largo plazo, de la enfermedad cardiovascular ateromatosa (4).

Sin embargo, no todo está resuelto en el tratamiento hipolipemiante. A nuestro juicio las principales preguntas que la investigación en este campo debe contestar en los próximos años incluyen:
¿hasta dónde debemos bajar la cifra de LDL colesterol?, ¿debe el tratamiento combinar como objetivos no sólo un a cifra de LDL colesterol sino debe conseguir un porcentaje mínimo para que la intervención sea eficaz?, ¿cuándo empezar el tratamiento farmacológico, muy especialmente, en prevención primaria?, ¿cuál es el coste-beneficio de cada intervención?, ¿cómo podemos comprobar que nuestra intervención está siendo eficaz?.

En pocas palabras sabemos muy bien cómo se benefician colectivamente los pacientes cardiovasculares y personas en riesgo, pero conocemos poco del beneficio individual. La personalización del tratamiento hipolipemiante es una asignatura pendiente de la investigación en este campo.

Pero aún sin estar resueltas, tenemos respuestas parciales a las preguntas anteriores, que han publicado las diferentes guías y recomendaciones internacionales al respecto. Son bien conocidas por todos y que podemos resumir en dos puntos:
1) La intervención debe guiarse por la cifra de LDL colesterol (o por la de colesterol-NO-HDL en caso de triglicéridos elevados) tanto para iniciar como para establecer objetivos. Por tanto, no se trata de dar un fármaco determinado. Habrá sujetos con la intervención en dieta y estilos de vida serán más que suficientes, otros precisarán diferentes estatinas a diferentes dosis, otros precisarán combinaciones de fármacos para lograrlo. Cualquiera de las formas de tratamiento es aceptable, siempre que permita alcanzar los objetivos de colesterol plasmático adecuados.
2) La intervención debe ser proporcional al riesgo. Es decir, a mayor riesgo mayor intervención. En ocasiones resultará sencillo conocerlo, como en un paciente diabético en prevención secundaria donde el riesgo de un nuevo episodio en 5 años será superior al 40%. Por contra, en otras personas será mucho más difícil, como ocurre en muchas sujetos en prevención primaria, en los que el riesgo en el momento de la medida puede ser escaso, pero proyectado años adelante puede ser indicador de intervención, ya higiénica o medicamentosa.

En los últimos meses se han publicado varios estudios de intervención hipolipemiante que algunos foros consideran pudieran cambiar la actitud terapéutica hipolipemiante. Nos referimos de forma preferente a los estudios ENHANCE (5) y SEAS (6). ¿Pero realmente existe un “antes” y un “después” desde la publicación de estos estudios, que modifique de forma sustantiva nuestra actitud clínica en el tratamiento hipolipemiante?. A nuestro juicio la respuesta es claramente: NO. Son dos grandes estudios, que amplían la información que existe, pero que no modifican las recomendaciones previas.

El estudio ENHANCE nos dice que en sujetos con hipercolesterolemia familiar en prevención primaria (sólo un 5% de los sujetos del estudio habían tenido un evento coronario antes de la inclusión) , con factores de riesgo adicionales escasos y bien controlados, y con un árbol vascular arterial normal medido por ecografía carotídea, una intervención hipolipemiante con simvastatina 80 mg/dL al día, reduciendo un 39,1% la concentración de LDL colesterol hasta 193 mg/dL consiguió un beneficio semejante a una reducción del 55,6% de la cifra de LDL colesterol (141 mg/dL) con simvastatina 80mg + ezetimiba 10 mg al día.

Ambas intervenciones evitan la progresión de la arteriosclerosis, medida por el grosor carotídeo, en dos años de seguimiento. Conclusión que encaja perfectamente con la información previa disponible y que nos indica que en prevención cardiovascular de la hipercolesterolemia familiar, ante árbol arterial normal y por tanto con un riesgo que no es grave a medio plazo, la intervención hipolipemiante farmacológica debe tener un objetivo de LDL colesterol más cercano a 190 mg/dL que a 100 mg/dL. Una afirmación que ya la realizamos hace 4 años con motivo del Consenso Internacional sobre Tratamiento de la Hipercolesterolemia Familiar y confirma nuestras indicaciones de entonces (7).

También la duda que el estudio ENHANCE vertió sobre la eficacia del tratamiento con inhibición simultánea de síntesis y absorción tiene escasa aplicabilidad en la práctica diaria. De hecho la interpretación del estudio debe ser muy cuidadosa, a la luz del perfil de paciente incorporado al estudio, de la mecánica de análisis de las carótidas y, quizá sobre todo del uso del grosor intimomedial carotídeo (GIM) como objetivo sustituto (surrogate endpoint) de la enfermedad cardiovascular (5). De hecho no es el único fracaso en conseguir eficacia sobre el mismo objetivo, como parece demostrar el informe (8) sobre el estudio CASHMERE en el que el tratamiento sólo con estatina aislada a elevada dosis no parece tampoco ser eficaz en la mejoría del GIM.

Por su parte, el estudio SEAS explora el beneficio de la intervención hipolipemiante intensa con simvastatina y ezetimiba en sujetos con estenosis aórtica (6). Debido a ciertas semejanzas epidemiológicas e histológicas (entre la esclero-calcificación valvular aórtica y la placa de ateroma). La hipótesis era que el tratamiento reductor de colesterol podría mejorar la evolución de la patología valvular aórtica. Los resultados no confirmaron la hipótesis. Es decir el tratamiento hipolipemiante no fue eficaz en evitar la progresión y complicaciones de la estenosis aórtica. Sin embargo, y como cabía esperar, la reducción del LDL colesterol redujo significativa y precozmente los episodios coronarios (6). La conclusión resulta evidente: el tratamiento hipolipemiante reduce efectivamente episodios coronarios pero no modifica la evolución natural de la estenosis aórtica. Ésta engruesa la lista de intentos fallidos de la reducción del colesterol como son la demencia (9), cáncer (10) insuficiencia cardiaca (11), u osteoporosis (12).

En resumen, el tratamiento hipolipemiante ha revolucionado la prevención cardiovascular en los últimos años. Las estatinas son el principal protagonista al ser el grupo farmacológico de primera elección en la actualidad (13). Sin embargo, el objetivo sigue siendo la reducción de la cifra de LDL colesterol, por lo que en aquellos sujetos que no logremos objetivos con estatinas su combinación con otros fármacos hipolipemiantes eficaces y seguros seguirá siendo la opción terapéutica recomendable.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ross R. Atherosclerosis–an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
2. Steinberg D, Glass CK, Witztum JL. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008;118:672-677.
3. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267–1278.
4. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14 Suppl 2:E1-40.
5. Kastelein JP, Akdim F, Stroes ESG, Zwinderman AH, Bots M, et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. N Eng J Med. 2008;358:1431-1443.
6. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi YA, Malbecq W, Nienaber CA, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheimer R; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008;359:1343-1356.
7. Civeira F; International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004;173:55-68.
8.O’Riordan M. CASHMERE: No IMT effect with atorvastatin over 12 months. HeartWire julio 2008; en: www.theheart.org/article/880873.do
9.Kuller LH. Statins and dementia. Curr Atheroscler Rep. 2007;9:154-161.
10.Browning DR, Martin RM. Statins and risk of cancer: a systematic review and metaanalysis. Int J Cancer. 2007;120:833-843.
11.Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-2261.
12.Gonyeau MJ. Statins and osteoporosis: a clinical review. Pharmacotherapy. 2005;25:228-243.
13.Steinberg D. The statins in preventive cardiology. N Engl J Med. 2008;359:1426-1427.