EDITORIAL. Volumen 6 – Número 4 – Diciembre 2001
¿AUMENTAN EL RIESGO CARDIOVASCULAR LOS AINES SELECTIVOS DE LA ENZIMA COX-2?
Pedro J. Serrano Aísa. Servicio de Cardiología Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa» de Zaragoza.
Los AINEs clásicos pueden provocar elevaciones de la tensión arterial tanto en hipertensos como en no hipertensos, ocasionar retención hidrosalina, y descompensar a los pacientes con insuficiencia cardiaca. Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas, que colaboran en la regulación del flujo sanguíneo renal. Especialmente en los pacientes ancianos, con filtrado glomerular bajo enfermedades hepáticas o insuficiencia cardiaca, los AINEs pueden disminuir la función renal, provocando hipercaliemia, necrosis tubular que desencadene insuficiencia renal o bien nefritis intersticial. Además, los AINEs son causa frecuente de resistencia a los diuréticos. Por otro lado, sabemos por estudios endoscópicos que el 15-30% de los pacientes que toman AINEs regularmente desarrollan una úlcera gástrica o duodenal (1).
La enzima ciclooxigenasa-1 es constitutiva y genera prostaglandinas relacionadas con el mantenimiento de la integridad de la mucosa gastrointestinal, la agregación plaquetaria y el flujo renal. En cambio, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la mayoría de los territorios es inducible, de modo que sólo aparece en caso de inflamación, a fin de generar las prostaglandinas que median la inflamación y el dolor.
Los nuevos AINEs que inhiben muy selectivamente a la enzima COX-2 (celecoxib y rofecoxib) han demostrado ser tan eficaces como los AINEs clásicos en términos de control del dolor, tanto en artrosis como en artritis reumatoide.
Con ambos fármacos se han publicado estudios que tuvieron como objetivo primario el estudio de la toxicidad gastrointestinal en estas poblaciones: el estudio CLASS (2) con celecoxib y el estudio VIGOR (3) con rofecoxib. En ambos hubo menos incidencia de hemorragias gastrointestinales, que no fue significativa en el estudio CLASS globalmente considerado (celecoxib 0,75 vs diclofenaco/ibuprofeno 1,45 hemorragias gastrointestinales por cada 100 pacientes y año; p=0,09) pero sí fue significativa tanto en el subgrupo de pacientes del estudio CLASS que no tomaban aspirina a dosis antiagregante como en el estudio VIGOR (rofecoxib 2,1 vs naproxeno 4,5 hemorragias gastrointestinales por cada 100 pacientes y año; p<0,0001). Los expertos gastroenterólogos, basándose en los datos existentes en la literatura, estiman que cuando se administran los COX-2, hay una menor necesidad de utilización de fármacos antisecretores, de modo que a continuación se recogen las recomendaciones actuales (4):
• Pacientes sin ulcus péptico previo y sin factores de riesgo (historia ulcerosa, historia de complicaciones ulcerosas, edad>60 años, enfermedad grave asociada, anticoagulantes, corticoides, o empleo de dosis altas).- no precisan gastroprotección.
• Pacientes sin ulcus péptico previo con factores de riesgo:
– Si utilizan AINEs no específicos se recomienda
gastroprotección con inhibidores de la bomba de
protones o misoprostol.
– Si usan inhibidores específicos de la COX-2 no
precisan gastroprotección.
• Pacientes con ulcus previo:
– Si utilizan AINEs no específicos se recomienda
gastroprotección.
– Si usan inhibidores específicos de la COX-2 y
son pacientes:
* Helicobacter pylorii negativos se recomienda
gastroprotección.
* H. pylorii postivos no erradicados, se recomienda
erradicación o gastroprotección.
* H. pylorii erradicados, no se recomienda
gastroprotección.
Recientemente ha surgido la preocupación de si los inhibidores selectivos de la COX-2 aumentarían el riesgo cardiovascular. En el ensayo CLASS con celecoxib, a los 6 meses de seguimiento no se observó un aumento en la aparición de eventos cardiovasculares. En cambio, en el ensayo VIGOR, con 9 meses de seguimiento, se constató un aumento significativo en la aparición de infartos agudos de miocardio (IAM) (rofecoxib 0,4 vs. naproxeno 0,1 infartos agudos de miocardio por cada 100 pacientes y año).
¿No se encontraron diferencias en eventos cardiovasculares en el estudio CLASS, porque se permitió el uso de aspirina a dosis antiagregante?. ¿Es más seguro celecoxib que rofecoxib, porque parece aumentar menos la tensión arterial en hipertensos ancianos?. ¿Aumenta rofecoxib el riesgo cardiovascular, mientras que celecoxib no lo aumenta, respecto a los AINEs clásicos con que se compararon?. ¿Aumentó la incidencia de IAM en los pacientes que tomaban rofecoxib, respecto a los que tomaban naproxeno?. ¿Porque se excluyó a los pacientes que tomaban aspirina a dosis profiláctica cardiovascular?. ¿Porque se excluyeron los pacientes con riesgo cardiovascular elevado?. ¿Porque naproxeno tiene un efecto cardioprotector?. ¿Porque rofecoxib a dosis dobles a las terapéuticas aumenta realmente el riesgo cardiovascular?. Todo esto lo desconocemos.
En agosto de 2001 se publicó en JAMA (5) un metaanálisis, que incluyó los estudios CLASS y VIGOR, así como los estudios 085 y 090 con rofecoxib, y datos del sistema de reporte de eventos adversos, publicando un cierto aumento del riesgo cardiovascular, considerado globalmente. Este artículo concluye sugiriendo el potencial aumento del riesgo cardiovascular con los inhibidores selectivos de la COX-2, y señala la necesidad de realizar ensayos clínicos prospectivos randomizados, específicamente diseñados para estudiar el beneficio o el riesgo cardiovascular derivado de estos fármacos.
Más recientemente, ha aparecido en Circulation (6) un metaanálisis de los estudios randomizados realizados con rofecoxib, en el que no se observa evidencia alguna de exceso de riesgo cardiovascular de rofecoxib, comparándolo con los AINEs clásicos distintos de naproxeno, pero sí entre rofecoxib y naproxeno. Esta diferencia la atribuyen los autores a un presunto efecto protector cardiovascular de naproxeno.
Quizá lo más adecuado para tener una opinión bien formada sobre el tema sea leerse los artículos donde aparecen las escasas evidencias sobre el tema. Esta evidencia se basa en ensayos clínicos o en unos metaanálisis sobre estos ensayos clínicos, que no fueron diseñados para estudiar el impacto sobre el riesgo cardiovascular, la mayoría de los cuales no compararon el COX-2 con placebo sino con AINEs clásicos, con seguimientos inferiores a un año y con muestras insuficientes y población no representativa para probar si efectivamente los inhibidores específicos de la COX-2 aumentan o no el riesgo cardiovascular.
Mientras tanto, sabemos que los AINEs clásicos pueden descompensar al paciente cardiópata, que deberemos evitarlos mientras sea posible, y que podemos utilizar AINEs COX-2 selectivos, con eficacia analgésica similar a los AINEs clásicos, con los que no parece tan necesaria la gastroprotección, y cuya seguridad cardiovascular debería ser estudiada en los próximos años con ensayos apropiados.
BIBLIOGRAFÍA:
1.- Laine L. Nosteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin North Am 1996;6:489-504.
2.- Silverstein F, Faich G, Goldstein J et al. Gastrointestinal toxicity of celecoxib as compared to NSAIDs for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. JAMA 2000;284:1247-11255.
3.- Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gasatrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.
4.- Lanas A, Piqué JM, Ponce J. J Gastroenterol Hepatol 2001;24:22-36.
5.- Mukherjee D, Nissen S, Topol E. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-959.
6.- Konstam M, Weir M, Reicin A, et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104:r15-r23.