ARTÍCULO DE REVISIÓN (I). Volumen 6 – Número 4 – Diciembre 2001
MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA
Isaac Lacambra Blasco; M. Pilar Portero Pérez; Anabel Legazcue Goñi; M. Cruz Ferrer Gracia; Luis Miguel Álvarez de la Fuente. Servicio Cardiología Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa» Zaragoza
HISTORIA, CONCEPTO Y DEFINICIÓN:
Aunque hay referencias previas de informes de autopsias, la primera descripción sistematizada fue realizada por Teare en 1958. Señaló como características de la enfermedad: el patrón asimétrico de la hipertrofia ventricular sin dilatación de cavidades cardiacas, la extraña alineación de los haces musculares miocárdicos, la variabilidad en el tamaño de los miocardiocitos, su asociación a muerte súbita y la incidencia familiar.
En este corto espacio de tiempo se han producido cambios en su conocimiento e incluso en su denominación: hipertrofia septal asimétrica, estenosis subaórtica muscular, estenosis subaórtica muscular dinámica, estenosis subaórtica hipertrófica, miocardiopatía obstructiva, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, enfermedad de Teare, enfermedad de Brock, hipertrofia estenosante del ventrículo izquierdo, estenosis de la cámara de eyección del ventrículo izquierdo, estenosis subvalvular aórtica muscular,… Alguno de estos nombres presuponían la importancia de algún elemento o hipótesis fisiopatológica posteriormente no demostrada. Actualmente se denomina MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA.
Clásicamente se definía por sus características morfológicas: enfermedad primaria del músculo cardiaco caracterizada por un ventrículo hipertrófico, pero no dilatado y en ausencia de cualquier otra patología que pueda producir tal grado de hipertrofia (hipertensión arterial, estenosis aórtica,…). Posiblemente esta definición deba modificarse en los próximos años porque se han descrito mutaciones, incluso asociadas a muerte súbita, con poca o nula expresión fenotípica en forma de hipertrofia. Actualmente se define como enfermedad primaria del músculo cardíaco producida por mutación de los genes que codifican las proteínas del sarcómero con amplia variación fenotípica (1).
Incluso esta definición puede quedar obsoleta en los próximos años, pues recientemente se han descrito mutaciones que afectan a proteínas que intervienen en la producción de energía del miocardiocito, sobre todo a nivel mitocondrial, y que producen un fenotipo idéntico a las mutaciones que afectan a las proteínas del sarcómero (2). Algunos autores proponen ya modificar la definición de miocardiopatía hipertrófica para incluir a todas las mutaciones que afecten a la eficiencia energética del miocardio.
PREVALENCIA:
La mayoría de los casos son asintomáticos y no se detectan. La prevalencia exacta no se conoce, pero se calcula alrededor de 1/500.
La expresión morfológica de la enfermedad puede ser diferente en algunos grupos étnicos. Por ejemplo en los japoneses la hipertrofia se suele localizar en el ápex ventricular y su curso clínico es más benigno.
ETIOLOGÍA:
• Forma esporádica: quizás por mutación en fases de la embriogénesis más avanzadas que no afectan a las células germinales pero sí a las líneas celulares responsables de las manifestaciones fenotípicas.
• Monogénica: autosómica dominante con gran heterogeneidad genética. Se han descrito más de 50 mutaciones diferentes que afectan a genes que codifican las siguientes proteínas del sarcómero (1):
– Cadena pesada de la beta-miosina. Es la más
frecuente (35%). Su locus se encuentra en el
cromosoma 14. Hay formas malignas (val606met)
con alta incidencia de muerte súbita y otras benignas
(arg403gln).
– Troponina T. Representa el 15% de los casos de
miocardiopatía hipertrófica. Se han descrito más de
8 mutaciones diferentes localizadas en el cromosoma
1. Es la mutación de peor pronóstico por alta
incidencia de muerte súbita incluso con ligera o
indetectable hipertrofia.
– Proteína C de fijación a la miosina. Localizada en el
cromosoma 11 y causa aproximadamente el 15% de
los casos.
– Alfa-tropomiosina. Su mutación, de la que se han
descrito 3 alelos, supone menos del 5% de las
miocardiopatías hipertróficas. Se localiza en el
cromosoma 15.
– Cadena esencial de la beta-miosina en el cromosoma
3 (<1%).
– Cadena reguladora de la beta-miosina en el cromosoma
12 (1%).
– Troponina I codificada en el cromosoma 19.
– Alfa-actina cardíaca localizada en el cromosoma 15.
Se han descrito mutaciones que afectan a la producción mitocondrial de ATP, no a proteínas del sarcómero, que producen un fenotipo idéntico a la miocardiopatía hipertrófica (2). Deben considerarse fenocopias o copias fenotípicas.
La penetrancia es incompleta, alrededor del 70%, y dependiente de la edad. En los menores de 30 años, el fenotipo de miocardiopatía hipertrófica sólo se presenta en el 55% de los portadores, pero en mayores de 50 años ya está presente en el 95% de los casos. También varía según el gen afectado y es influenciada por el sexo. Así, con independencia de la edad, se muestra en el 77% de los hombres, pero sólo en el 58% de las mujeres portadoras. Otras circunstancias, como el desarrollo de hipertensión arterial, pueden modificar su expresión fenotípica.
ANATOMÍA PATOLÓGICA:
Las características macroscópicas de la miocardiopatía hipertrófica son (3):
1.- Hipertrofia de las paredes con cavidad ventricular
pequeña o normal. Se puede presentar con
diferentes patrones:
• Patrón simétrico (concéntrica)
• Patrón asimétrico:
* I: parte anterior del septo.
* II: septo anterior y posterior.
* III: septo y segmentos ánterolaterales (el
más frecuente en nuestro medio).
* IV: patrones atípicos (apical, posterior,…).
2.- Dilatación de las aurículas.
3.- Anomalías de la válvula mitral: elongación de las
valvas, excursión sistólica anterior de la valva
anterior con contacto con el septo (SAM) (figura
1) y, a veces, inserción anormal de los músculos
papilares en las valvas (sin cuerdas tendíneas).
4.- Áreas de fibrosis en la pared ventricular (donde
golpea la valva mitral anterior en el tabique).
5.- Heterogeneidad y variabilidad de la expresión
morfológica entre los miembros de una misma
familia.
Las características histologicas son:
* Desorganización de las células musculares cardiacas
y de las miofibrillas. No es patognomónico pero sí
lo es la proporción. En la miocardiopatía hipertrófica
supera el 25% de las miofibrillas mientras que en
otras cardiopatías es inferior al 1%. No existe
correlación entre el grado de hipertrofia y el grado
de desorganización porque ésta se puede apreciar
tanto en los segmentos hipertrofiados como en los
que no lo están. Puede causar arritmias por
anisotropía.
* Aumento de la cantidad del tejido conectivo
intersticial.
* Alteración de las arterias coronarias intramurales
(sobre todo las septales) con engrosamiento de la
pared y reducción de la luz.
FISIOPATOLOGÍA:
Una hipótesis fisiopatológica basada en la ineficiencia en la utilización o producción de energía por parte del miocardiocito puede explicar las características de esta enfermedad (figura 2). Las proteínas del sarcómero mutadas precisan un mayor consumo de ATP para producir la contracción; esto conlleva una disminución de la concentración de ATP que altera, en primer lugar, la captación de calcio por el retículo sarcoplasmático; causa de disfunción diastólica. El aumento persistente de la concentración de calcio en el citoplasma pone en marcha mecanismos responsables de hipertrofia. La hipertrofia aparece más tarde que la disfunción diastólica aunque también se produce por la alteración de la dinámica del calcio intracelular. Los bajos niveles de ATP aumentan la actividad de las mitocondrias para intentar compensarlos. La hiperactividad mitocondrial compensadora supone un aumento del estrés oxidativo que, a la larga, conduce a la destrucción de la mitocondria y, cuando afecta a gran número de ellas, del miocardiocito. La muerte de las células musculares origina la evolución a disfunción sistólica y dilatación que puede encontrarse en fases terminales de la miocardiopatía hipertrófica.
En los primeros años de vida la hiperactividad mitocondrial permite compensar el ineficiente uso de energía y la mutación puede no tener traducción fenotípica. Cuando se deteriora la función mitocondrial disminuye la producción de ATP y disminuye la captación de calcio por el retículo sarcoplasmático, se produce disfunción diastólica y más tarde la hipertrofia. La fase de disfunción sistólica y dilatación es muy tardía porque implica un daño mitocondrial extenso causante de muerte celular; sólo se produce en el 10-15% de los casos.
En otras patologías, como la ataxia de Friedreich (4) y miopatías mitocondriales, el defecto primario radica en la mitocondria que es incapaz de lograr una producción de ATP para mantener su concentración adecuada; los bajos niveles de ATP impiden la captación del calcio por el retículo y se produce la disfunción diastólica y la hipertrofia como en la miocardiopatía hipertrófica. En la actualidad, deben considerarse como copias fenotípicas o fenocopias dado que la definición de miocardiopatía hipertrófica requiere la presencia de mutación que afecte a las proteínas del sarcómero.
Históricamente se han postulado los siguientes factores como responsables de clínica y semiología en la miocardiopatía hipertrófica, dando más valor a uno u otro según la hipótesis dominante (3):
• Obstrucción en tracto de salida ventricular izquierdo (TSVI). Menos de un 5% de los casos tienen un gradiente severo. Se produce porque el velo septal de la válvula mitral sufre un desplazamiento anterior (SAM) contactando con el tabique interventricular y estrechando, junto con la hipertrofia septal, el tracto de salida ventricular izquierdo (figura 1). El efecto Venturi de succión, cambios en la geometría ventricular o alteraciones a nivel de la válvula o del aparato subvalvular mitral podrían ser los responsables del SAM y, por consiguiente, del grado de obstrucción en el tracto de salida (figura 3). Se asocia a algún grado de insuficiencia mitral y es variable. La depresión de la contractilidad, como la inducida por los beta-bloqueantes, y las circunstancias que aumentan el volumen ventricular izquierdo o producen elevación de la tensión arterial (ponerse en cuclillas, vasoconstrictores) lo disminuyen. El aumento del inotropismo (ejercicio físico y beta-estimulantes) y la reducción del volumen ventricular o de la tensión arterial (maniobra de Valsalva, hipotensores) lo aumentan. Ocasiona aumento de la presión intraventricular (del estrés parietal) aumentando el consumo miocárdico de oxígeno.
• Disfunción diastólica con prolongación de la fase de llenado rápido y aumento de la rigidez de la cámara. Implica un aumento de las presiones de llenado, reducción del volumen de llenado y aumento de la compresión parietal de los vasos coronarios en diástole. La disminución de la captación del ion calcio por el retículo sarcoplasmático es su causa.
• Isquemia miocárdica por aumento de la demanda miocárdica de oxígeno por el aumento de la masa ventricular y disminución del aporte por la alteración de las arterias coronarias intramurales. La mayor tensión parietal diastólica es otro factor importante: por la disfunción diastólica con aumento del consumo por más estrés parietal y disminución del aporte por compresión diastólica de las arterias coronarias (figura 4).
• Arritmias por heterogeneidad en la transmisión del impulso cardiaco.
CLÍNICA:
La mayoría de los portadores de la mutación se encuentran asintomáticos. Incluso pacientes con hipertrofia importante pueden estar libres de síntomas.
Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad, pero con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años. No tienen relación con el grado de obstrucción en el TSVI. Los más frecuentes son los debidos a congestión pulmonar (disnea de esfuerzo, ortopnea y disnea paroxística nocturna). El dolor torácico típicamente anginoso y, en otras ocasiones, de características atípicas también es frecuente. Palpitaciones, presíncopes o síncopes son otras manifestaciones clínicas.
Aunque la exploración física puede ser normal, lo más frecuente es hallar alguno de los siguientes signos: latido apexiano desplazado a la izquierda y muy intenso y prolongado con aumento presistólico por la contracción auricular; en los casos con obstrucción en TSVI, un frémito sistólico en punta o región paraesternal izquierda; el latido carotídeo bífido o bisferiens (con dos ondas sistólicas) si hay o puede provocarse obstrucción en TSVI. En la auscultación, un cuarto ruido (S4) es frecuente; el tercer ruido (S3) se oye a veces pero, en esta patología, no indica disfunción ventricular sistólica. El soplo sistólico por obstrucción o turbulencia en el tracto de salida ventricular izquierdo es áspero, crescendo-decrescendo, con epicentro en mesocardio y mal irradiado a vasos del cuello. Su intensidad es variable con las mismas maniobras que modifican el gradiente en TSVI. El soplo sistólico de la insuficiencia mitral es pansistólico, con epicentro en ápex y se irradia a axila.
DIAGNÓSTICO:
La historia familiar es muy importante ya que en familiares de primer grado de pacientes con miocardiopatía hipertrófica la probabilidad de padecer la enfermedad es del 50%. Como la penetrancia es incompleta permite diagnosticar a sujetos que no cumplen los criterios diagnósticos de hipertrofia.
El ECG es anormal en el 90% de los casos aunque los patrones pueden ser muy variados: hipertrofia ventricular izquierda, alteraciones de ST, inversión de la onda T, crecimiento de aurícula izquierda, ondas Q patológicas, disminución o ausencia de r en precordiales, hipertrofia ventricular derecha. Son muy llamativas ondas T picudas y profundamente negativas en precordiales en la miocardiopatía hipertrófica apical. Las alteraciones eléctricas suelen preceder, incluso en años, a la aparición de hipertrofia detectable por ecocardiografía (1).
La radiografía de tórax es poco sensible e inespecífica. Hay cardiomegalia en el 66% de los casos por crecimiento de cavidades izquierdas, pero puede estar ausente a pesar de una gran hipertrofia.
El ecocardiograma-doppler (figuras 1, 3 y 5) permite detectar la presencia de hipertrofia y definir su distribución; valorar la disfunción diastólica mediante el estudio de las alteraciones en la curva de flujo transmitral (retraso de la fase descendente tras el llenado precoz y aumento de la onda A); estimar el gradiente en tracto de salida ventricular izquierdo tanto basalmente como tras diversas maniobras y determinar el grado de insuficiencia mitral.
El cateterismo no suele ser preciso para el diagnóstico salvo casos específicos. La coronariografía permite detectar alteraciones coronarias o aterosclerosis asociada.
El diagnóstico genético es una línea prometedora pero todavía no es utilizable en la práctica clínica (5).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
• Corazón de atleta: El entrenamiento atlético prolongado produce aumento de las dimensiones telediastólicas del ventrículo izquierdo (DTDVI), aumento del grosor parietal y de la masa ventricular. Disminuye tras un corto período sin entrenar. Sólo en casos muy puntuales puede producir problemas de diagnóstico diferencial (Tabla II) (3).
• La hipertrofia secundaria que aparece en las diferentes formas de sobrecarga de presión ventricular izquierda (hipertensión arterial, estenosis aórtica y coartación de aorta) es fácilmente diferenciable tras una adecuada historia clínica, exploración física y ecocardiograma.
• Anomalías genéticas que se asocian a hipertrofia ventricular izquierda: síndrome de Noonan, ataxia de Friedreich, lentiginosis,… Las alteraciones sistémicas que la acompañan suelen permitir un fácil diagnóstico.
• Trastornos metabólicos que condicionan aumento del espesor de las paredes miocárdicas: recién nacidos de madres diabéticas, amiloidosis, glucogenosis, miopatías mitocondriales, feocromocitoma, enfermedad de Fabry,…
EVOLUCIÓN:
Muy pocos casos se manifiestan antes de los 6 meses de edad; cuando aparece en la infancia la hipertrofia es muy marcada y suele haber obstrucción en los tractos de salida de ambos ventrículos. Lo más frecuente es que la hipertrofia sea progresiva y se complete en la edad adulta. Las alteraciones del ECG, incluso el patrón de sobrecarga sistólica, son más precoces que las alteraciones ecocardiográficas.
En los pacientes sintomáticos, el grado de hipertrofia tiene una relación inversa con la edad (más hipertrofia en los más jóvenes). Puede ser debido a mayor incidencia de muerte súbita en los pacientes más jóvenes con hipertrofia más severa o adelgazamiento parietal por fibrosis progresiva. Cuanto mayor es la hipertrofia, mayor es la predisposición a desarrollar síntomas por insuficiencia cardíaca y más frecuentemente aparece obstrucción en el tracto de salida ventricular izquierdo(6).
Hasta un 10-15% de los casos evolucionan hacia hacia un patrón de miocardiopatía dilatada con dilatación, disfunción contráctil y reducción del gradiente en TSVI si lo había.
La caída en fibrilación auricular es un evento dramático en estos pacientes pues puede desencadenar insuficiencia cardíaca severa, incluso muerte y, con frecuencia, precisa cardioversión urgente (7). El riesgo de fenómenos tromboembólicos está aumentado. Está indicado anticoagular a dosis terapeúticas. Si no es posible la reversión a ritmo sinusal el control de la frecuencia cardíaca puede hacerse con fármacos como beta-bloqueantes o verapamilo. La amiodarona ha demostrado su eficacia en el mantenimiento de un ritmo sinusal estable.
La muerte súbita cardíaca es un importante problema en la miocardiopatía hipertrófica, aunque las tasas referidas en los primeros informes sean muy elevadas por un sesgo de selección de poblaciones de alto riesgo. Posiblemente las tasas de muerte súbita anual sean menores del 1%, pero es la causa más frecuente de muerte en el atleta joven. Suele acontecer antes de los 35 años y puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Aproximadamente un tercio de los casos se producen al realizar deporte o una actividad intensa y con cierta periodicidad circadiana (a media mañana y al inicio de la noche). El riesgo de muerte súbita no está asociado con el grado de obstrucción y no se reduce con beta-bloqueantes o verapamilo (8).
Se han identificado como marcadores de riesgo para la muerte súbita: los pacientes que sobreviven a una parada por fibrilación ventricular; episodios documentados de taquicardia ventricular sostenida y, en pacientes jóvenes, la historia familiar de muerte súbita (2 ó más muertes súbitas en familiares jóvenes) y una respuesta anormal de la tensión arterial durante la prueba de esfuerzo en menores de 40 años. Algunas mutaciones son de alto riesgo: las que afectan a la troponina T y algunas formas malignas que afectan a las cadenas pesadas de la beta-miosina. El síncope aislado tiene poco poder predictivo pero si es recurrente, es importante dilucidar su causa. La taquicardia ventricular no sostenida no es indicativo de alto riesgo salvo que se registren más de 5 episodios en un holter de 24 horas o sean muy prolongadas (más de 10 complejos) (9).
Las taquiarritmias ventriculares son el mecanismo de muerte súbita más frecuente. Pueden ser primarias o secundarias a isquemia; disfunción diastólica, obstrucción en tracto de salida ventricular izquierdo, hipotensión o tras deterioro hemodinámico por taquiarritmias supraventriculares, sobre todo fibrilación auricular. Las bradiarritmias por disfunción del nodo sinusal o bloqueo A-V son causa menos frecuente de muerte.
Aunque un 30-40% de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica recuperados de MSC tienen un curso clínico desfavorable (recurrencia de muerte súbita o desarrollo de insuficiencia cardíaca refractaria), en el resto (60-70%) la evolución es favorable. La prevención de la MSC en este grupo es rentable en términos tanto de prolongación como de calidad de vida. Las estrategias de prevención de MSC propuestas actualmente son el tratamiento farmacológico con bajas dosis de amiodarona (100-300 mg/día), aunque los resultados iniciales de McKenna no han sido confirmados en otros estudios o, la implantación de desfibrilador automático implantable (10) (11) (12).
TRATAMIENTO:
Está indicada la profilaxis antibiótica de endocarditis bacteriana, en las situaciones que puedan cursar con bacteriemia, en las formas obstructivas (basal o provocable) de la miocardiopatía hipertrófica (3).
Es controvertido si los pacientes asintomáticos o con sintomatología de carácter leve deben recibir tratamiento farmacológico con beta-bloqueantes o verapamilo. No hay evidencia de que ninguno de ellos impida el desarrollo de más hipertrofia o modifique el curso clínico. Si se detectan episodios de taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) la amiodarona a bajas dosis podría tener cierta utilidad.
Los pacientes con síntomas moderados o severos muestran alivio con los beta-bloqueantes. Al producir bradicardia alargan la diástole mejorando el llenado pasivo ventricular y su efecto inotropo negativo, disminuye el consumo miocárdico de oxígeno y el gradiente subvalvular. El verapamilo también produce mejora sintomática al favorecer el llenado ventricular y disminuir la isquemia. Si persiten los síntomas debidos a congestión pulmonar están indicados los diuréticos, pero con prudencia, porque un excesivo descenso de las presiones de llenado puede condicionar una caída del gasto cardíaco.
La disopiramida es un fármaco inotropo negativo que es una alternativa a los beta-bloqueantes o al verapamil, aunque aumenta el ritmo de descarga del nodo sinusal (podría ser de primera elección en caso de sospecha de disfunción sinusal asociada) y acelera la conducción nodal con el riesgo de que si se desencadena una fibrilación auricular la respuesta ventricular sea excesivamente rápida.
Existen otras posibilidades terapeúticas actualmente reservadas a los pacientes con sintomas refractarios al tratamiento farmacológico (7):
• Marcapasos bicameral o estimulación bicameral: disminuye los síntomas y disminuye el gradiente en TSVI, pero no reduce el riesgo de muerte súbita ni mejora el pronóstico.
• Miotomía-miectomía del septo interventricular: produce mejora de los síntomas en el 70% de los casos con aumento de la capacidad de esfuerzo físico y disminución del gradiente. Falta evidencia de que se acompañe de aumento de la supervivencia; debe reservarse para pacientes severamente sintomáticos refractarios al tratamiento y con gradientes basales o tras provocación superiores a 50 mmHg. El recambio de la válvula mitral por una prótesis, sólo o acompañando a la miotomía-miectomía, también disminuye el gradiente.
• La inducción de infarto septal mediante técnicas con catéter reduce el espesor septal y el gradiente con escasas complicaciones durante el procedimiento.
• El transplante cardíaco ante síntomas severos y refractarios a los anteriores tratamientos o en los casos que evolucionan hacia miocardiopatía dilatada.
BIBLIOGRAFÍA:
1.- Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 1997; 350: 127-133.
2.- Blair E, Redwood C, Ashrafian H, Oliveira M, Broxholme J, Kerr B, Salmon A, Ostman-Smith I, Watkins H. Mutations in the gamma(2) subunit of AMP-activated protein kinase cause familial hypertrophic cardiomyopathy: evidence for the central role of energy compromise in disease pathogenesis. Hum Mol Genet 2001; 10: 1215-1220.
3.- Wynne J, Braunwald E. Miocardiopatías y miocarditis. En: Braunwald E, ed. Tratado de Cardiología (5ª ed). México: McGraw-Hill Interamericana, 1999: 1535-1598.
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5.- Vincent GM. Role of DNA testing for diagnosis, management, and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy, and Marfan syndrome. Heart 2001; 86: 12-14.
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8.- Brugada J. Muerte súbita en la miocardiopatía hipertrófica. Rev Esp Cardiol 1998; 51: 991-996.
9.- McKenna WJ, Monserrat Iglesias L. Identificación y tratamiento de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y riesgo de muerte súbita. Rev Esp Cardiol 2000; 53: 123-130.
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12.- Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy and sudden death: new perspectives on risk stratification and prevention with the implantable cardioverter-defibrilator. Eur Heart J 2000; 21: 1979-1983.