ARTÍCULO DE REVISIÓN (I). Volumen 6 – Número 5 – Junio 2002
ATEROTROMBOSIS FISIOPATOLOGÍA
Luis Escosa Royo, Médico Adjunto del Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Miguel Servet
La aterosclerosis no es una enfermedad que surge espontáneamente. Sabemos que se establece con el paso de los años, viniendo condicionada por una serie de marcadores genéticos y los denominados factores de riesgo coronario.
La enfermedad coronaria según Fuster (Figura 1) se divide en cinco fases, (1) que corresponden a los tipos de lesiones I a VI del Comité de la American Heart Associatión (2).
Son:
• Fase 1: o placa aterosclerótica inicial, presente en todos los sujetos por debajo de 24 años. Tipos I- III (estrías adiposas).
• Fase 2: La placa tiene un gran contenido de grasa siendo sumamente friable, muy débil y predispuesta a romperse. Aparece entre los 25 y los 40 años. Tipos IV- Va (engrosamiento de la íntima- placa fibrosa).
Esta fase se subdivide en varias subfases.
– Subfase I: La pared vascular todavía es aparentemente normal, pero fisiológicamente existen alteraciones.
– Subfase II: El endotelio desaparece y la sangre circulante entra en contacto con los depósitos de grasa o la membrana basal.
– Subfase III: La lesión es mucho más penetrante poniéndose en contacto la sangre con la capa muscular lisa de la media.
• Fase 3: La ruptura de la placa, trae como consecuencia la exposición del colágeno, lípidos y otros componentes intravasculares. Se formará un coágulo que posteriormente se organiza. Es la fase más importante en el crecimiento de la placa de ateroma. Aparece entre los 40 y 50 años. Tipo VI ( lesión complicada).
• Fase 4: Al romperse la placa de ateroma, el coágulo puede ser totalmente oclusivo ocasionando un síndrome coronario agudo. Tipo VI (lesión complicada).
• Fase 5: El trombo puede lisarse espontáneamente, pero la placa de ateroma puede seguir creciendo poco a poco y en un momento determinado ocluir el vaso, ello no ocurre por un fenómeno de ruptura sino más bien por un proceso de obstrucción-estasis. Cuando se cierra la arteria en estas lesiones estenóticas avanzadas ( edades en torno a los 60 años), el proceso normalmente es silencioso. El miocardio suele haber tenido tiempo para preparar suficiente circulación colateral. (12) Tipo Vb- Vc (lesiones fibróticas- estenóticas susceptibles de complicarse).
Hoy en día sabemos:
• Es la fase 2 (placas jóvenes con gran contenido en grasas) la que presenta mayor riesgo de ruptura, desencadenando los eventos coronarios. No ocurre lo mismo con las placas en la fase 5.
• Según la predisposición genética o el acúmulo de factores de riesgo, las fases evolucionan en un mayor o menor número de años.
Vamos a ocuparnos de la fase 2 en su forma ya evolucionada, es decir, con la placa de ateroma rota, poniendo en marcha los mecanismos de la coagulación.
Tras la ruptura de la placa, se desencadenan 4 estadios:
1- Vasoconstricción localizada en el área afecta.
2- Formación de un agregado o trombo de plaquetas
sobre la superficie vascular lesionada.
3- Formación de fibrina que refuerza el trombo
plaquetario.
4- Eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinolisis.
1-Vasoconstrición localizada en el área afecta
El endotelio normal, constituye algo más que una barrera entre la sangre y el músculo liso de los vasos. Es un auténtico órgano metabólico y endocrino que interviene de manera decisiva en el equilibrio de la coagulación.(3)
Aproximadamente a los treinta segundos de la lesión vascular, en respuesta a la estimulación simpática de las terminaciones nerviosas, se produce una vasoconstricción inicial en la musculatura lisa de la pared vascular, ello permitirá el estasis de la sangre y la formación posterior de un trombo o coágulo plaquetario.
1.1. En el endotelio normal (Figura 2) las fuerzas
de cizallamiento, acetilcolina y bradicinina
producen:
• Factor relajante derivado del endotelio u óxido nítrico (EDRF), formado a partir de la arginina L, es eficaz sólo en la vecindad de su sitio de liberación, pues la hemoglobina lo inactiva inmediatamente.
Existe una sinergia clara entre el EDRF (óxido nítrico) y la prostaciclina para evitar la agregación plaquetaria.
1.2. En el endotelio alterado se forma:
• Endotelina-1 (ET-1) liberada lentamente en las células endoteriales, induce vasodilatación en dosis bajas y vasoconstricción en concentraciones altas.
• Factor activador plaquetario (PAF). Proagregante intenso. La reducción del mismo en las placas de ateroma con un potente inhibidor, disminuye la trombogenicidad (13). El origen del PAF ofrece especulaciones y posiblemente sea múltiple: células endoteliales, fibras musculares lisas, neutrófilos, monocitos, vesículas de membrana alrededor de la superficie de las plaquetas (14), células apoptóticas (15), áreas ricas en macrófagos extraídos con aterotomo en investigación de la angina inestable (16) (17).
• Deja de generar sustancias relajantes.
1.3. Cuando se presenta falta de continuidad en el
endotelio (Fase 2, subfase II- III).
La trombina y productos plaquetarios ( tromboxano A2, serotonina etc) ocasionan vasoconstricción intensa vascular.
2. Formación de un agregado o trombo de
plaquetas sobre la superficie vascular
lesionada.
Normalmente, las plaquetas se encuentran inactivas y circulan sin problemas en la sangre (posiblemente los trombocitos y las células endoteliales se encuentran ambos cargados negativamente y se repelen). La lesión de un vaso deja al descubierto el tejido subendotelial, las células endoteliales pierden su carga negativa y en el subendotelio existen sustancias (colágena, fibronectina etc) que interactuan con las glucoproteínas de membrana expresadas por las plaquetas, ello, junto con los agonistas circulantes y la trombina generada que activará la cascada de la coagulación pondrán en marcha la activación plaquetaria. (18).
Las plaquetas, por tanto, desempeñan un papel decisivo en la detención de la hemorragia, debido a que constituyen la hemostasia primaria o provisional en la formación del trombo plaquetario.
Los hematíes, son necesarios para el proceso de adherencia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas hacia la pared vascular lesionada o superficie subendotelial.
Se distinguen dos fases:
a) Adherencia de los trombocitos al subendotelio (4) (5).
b) Activación plaquetaria y formación de agregados interplaquetarios sobre las plaquetas adheridas al subendotelio.
a) Adherencia de los trombocitos al subendotelio.
Las plaquetas estimuladas, expresan en su membrana diferentes receptores glucoprotéicos o integrinas (Tabla I) las cuales se unen a ligandos que aparecen en el plasma o en la membrana basal endotelial (6) (Figura 3).
Inicialmente la colágena y fibronectina (matriz subendotelial) de la pared vascular lesionada, contactan con las glucoproteínas de membrana plaquetarias Ia/IIa, Ic/IIa. Actualmente se sabe que la glucoproteína GP Ib/IX/V es el principal receptor para la adhesión plaquetaria al subendotelio (19) , este receptor protéico es una integrina que se une al factor de von Willebrand (indispensable), estimulando a las plaqueta mediante la adhesión al subendotelio vascular y a la glicoproteína V.(18) (20).
En pocos segundos la forma discoide de la plaqueta se vuelve esférica y emite pseudópodos logrando la máxima superficie de adherencia al endotelio. (10).
b) Activación plaquetaria y formación de agregados interplaquetarios sobre las plaquetas adheridas al subendotelio.
• Activación plaquetaria. La colágena, trombina y noradrenalina (21) ponen en marcha la actividad plaquetaria. (Figura 4)
• Las células endoteliales vasculares sintetizan a partir del ac. araquidónico la prostaciclina (PGI2) y la prostaglandina G2 (PGG2). La noradrenalina en presencia de la adenilatociclasa, activa el ATP transformándolo en AMP cíclico (cAMP-inhibidor de la liberación del Ca++ en el sistema tubular denso, efecto por tanto antiagregante). El cAMP, en presencia de la fosfodiesterasa, se transforma en AMP que favorece la entrada del calcio por su canal iónico y la activación posterior calcio-calcio del sistema tubular denso, produciéndose la interacción actina-miosina y la contracción plaquetaria, con liberación de ADP y serotonina plaquetarios, retroalimentando y creando un circuito cerrado de puesta en marcha de la activación-contracción plaquetaria, a través del fosfatilinositol de la membrana.
• La colágena, trombina, ADP y serotonina, actuan sobre receptores de membrana plaquetarios. En dicha membrana, el fosfatidilinositol es hidrolizado por la fosfolipasa C, favoreciendo también la salida del calcio desde el sistema tubular denso, éste, actua sobre la fosfatidilcolina en la membrana a través de la fosfolipasa A2, liberando ácido araquidónico, quien, a través de la cicloxigenasa, da lugar a los endoperóxidos cíclicos proagregantes (prostaglandina G2-PGG2 y prostaglandina H2-PGH2), los cuales, mediante la tromboxano sintetasa formaran el tromboxano A2 (TXA2) que produce mayor activación plaquetaria, creando un circuito cerrado de actuación receptor plaquetario, dependiente de la salida del Ca++ desde el sistema tubular denso, que estimulará nuevamente la contracción plaquetaria y vía del ac.araquidónico, formación de nuevo tromboxano A2, ejerciendo el mismo una potente vasoconstricción y proagregación.(7) (8).
• Agregación interplaquetarios sobre las plaquetas adheridas al subendotelio. La capa inicial de plaquetas adheridas al endotelio no es capaz por sí sola de formar un verdadero trombo y de provocar un síndrome coronario agudo. El aumento del calcio intraplaquetario, además de producir un cambio en la forma de la plaqueta, ocasiona la exposición y activación de otra integrina de membrana, el receptor GP IIb/IIIa plaquetario (entre 50.000 y 80.000 en cada plaqueta). Una vez activado, el receptor GP IIb/IIIa (ver figura 3) es capaz de unirse al fibrinógeno y a otros ligandos como el factor von Willebrand, la vitronectina o la fibronectina haciendo que las plaquetas se agreguen entre sí y formen un verdadero trombo (10) (31).
3. Formación de fibrina.
Durante la rotura de una placa de ateroma, además del depósito de plaquetas en la zona lesionada, se activan los mecanismos de la coagulación, al exponer la superficie vascular desendotelizada.
El esquema de la coagulación, diferencia una vía intrínseca (dependiente del sistema sanguíneo) y una vía extrínseca (dependiente del sistema vascular). Hoy en día, en la práctica, sabemos que no existe una demarcación clara de ambas vías al estar íntimamente implicadas (9). (Tabla II)
3.1. Vía extrínseca.
Los factores que participan en ella, se encuentran en la sangre y se inicia por contacto de las plaquetas, componentes de la coagulación o ambos con el subendotelio.
El factor XII circula por el plasma. El contacto inicial de dicho factor con la precalicreína-calicreína y cininógeno, determina su activación a factor XIIa.
El factor XIIa, transforma el factor XI en factor XIa.
En presencia del Ca++, el factor XIa transforma el factor IX en factor IXa.
El factor IXa, el factor VIIIa (activado por la trombina), el ión Ca++ y el fosfolípido de plaquetas activadas, forman un complejo llamado tenasa o decimasa, que activará el factor X- factor Xa.
3.2. Vía extrínseca.
El factor hístico- tromboplastina tisular (procedente de células endoteliales y leucocitos), el ión Ca++ y el factor VII- factor VIIa (activado por el factor hístico), activarán el factor X- factor Xa, uniéndose ambas vías.
Existen, además, otros puntos de interferencia o encuentro de las mismas:
• El factor hístico- factor VIIa, activa además del factor X los factores IX y XI.
• Los fosfolípidos de membrana plaquetaria y los factores Xa- IXa, también activan el factor VII.
3.3: Vía común.
El factor X, supone la intersección de la vía de actividad extrínseca (fac. hístico – fac. VIIa) e intrínseca (complejo tenasa). Por ambas vías se ocasiona la formación del factor Xa, quien junto con el factor V activado por la trombina y en presencia de los iones calcio y fósforo forman la protrombinasa.
La protrombinasa actua sobre la protrombina y se produce la trombina.
La trombina, representa la culminación de la cascada de la coagulación:
• Favorece el paso fibrinógeno- fibrina.
• Se encarga de autogenerar trombina a través de la
protrombina.
• Favorece el paso de factor V- factor Va y factor
VIII – factor VIIIa. También inactiva los factores
Va y VIIIa por activación de las proteínas C y S.
• Activa el factor XIII – factor XIIIa que vuelve la
fibrina más resistente a la trombolisis.
• Activa las plaquetas.
• Libera del endotelio: NO, PGI2, factor von Willebrand,
ADP, t-PA protegiendo la microcirculación de la
trombosis. (10).
4. Eliminación de los depósitos de fibrina o
fibrinolisis.
El sistema fibrinolítico, implica fisiológicamente, un equilibrio perfecto entre la activación y la inhibición. Normalmente, el balance entre la actividad fibrinolítica (t-PA) y antifibrinolítica (PAI-1), se decanta hacia la fibrinolisis. Al producirse la disfunción endotelial, el balance se inclinará hacia la tendencia antifibrinolítica. (Tabla III)
La activación del plasminógeno por t-PA (profibrinolisis), se intensifica ante la presencia de fibrina, siendo poco eficaz en ausencia de la misma.
Las células del endotelio vascular, sintetizan y secretan t-PA en la sangre circulante, parte de ella, es inactivada por el inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI- 1). No se ha identificado en forma concluyente que exista un depósito de t-PA en las células endoteliales.
El PAI-1 (antifibrinolisis), aparece en el plasma mostrando una variación circadiana:
• Máxima concentración plasmática en la mañana de PAI-1 se corresponde con mínima concentración plasmática de t-PA.
• Mínima concentración plasmática a la tarde-noche de PAI-1 se corresponde a máxima concentración plasmática de t-PA.
Cuando el t-PA supera en el plasma al PAI-1, se produce el paso de plasminógeno a plasmina.
La Lp (a) compite con el plasminógeno para unirse a la fibrina, ejerciendo un efecto antifibrinolítico. Existen múltiples interrelaciones entre los niveles plasmáticos de PAI-1 y otros factores de riesgo de aterotrombosis como puede ser el síndrome metabólico de resistencia a la insulina. También se sabe, que la Lp (a) intensifica la síntesis de PAI-1 por las células endoteliales.(11).
Existen, no obstante, otra serie de actividades fibrinolíticas y anticoagulantes fisiológicas del endotelio normofuncionante fuera de la fibrinolisis. Son:
• La secreción de NO y PGI2 de efectos antiplaquetarios y vasodilatadores.
• La trombomodulina (proteína ligada al endotelio), forma un complejo con la trombina activando la proteína C circulante a proteína Ca, la cual:
* Inhibe los factores Va y VIIIa de la coagulación.
* Libera el activador hístico del plasminógeno de
las células endoteliales.
• La antitrombina III (AT III), forma con relativa lentitud (acelerada por la heparina) un complejo fuertemente ligado con la trombina y con el factor Xa, produciendo un efecto anticoagulante.
Los factores de riesgo, se sabe que condicionan la hipercoagulabilidad:
– Las placas de ateroma ricas en lípidos tienen un riesgo seis veces mayor de trombogenicidad que las de bajo contenido.(22). La terapéutica con hipolipemiantes al regresionar los lípidos a sus valores normales revierten la hipercoagulabilidad.(23) (24) (25).
– El consumo de tabaco (26) (27), los niveles elevados de homocisteína por diversos mecanismos (28) (29), las cifras elevadas de fibrinógeno en sangre (30) que habitualmente acompañan al acúmulo de otros factores de riesgo. Todos ellos aumentan la tendencia a la coagulación.
Además del adecuado control de los factores de riesgo, una serie de fármacos: AAS, trifusal, dipiridamol, ticlopidinas, inhibidores de los receptores IIb/IIIa, heparina, dicumarinas; se encargarán de actuar contra la aterotrombosis, disminuyendo la agregación plaquetaria y la coagulación. Otros, como la estreptoquinasa, r-TPA; lo harán actuando contra los trombos favoreciendo la fibrinolisis.
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