ARTÍCULO DE REVISIÓN (I). Volumen 6 – Número 6 – Abril 2003
ATEROTROMBOSIS. TRATAMIENTO CON AAS Y TIENOPIRIDINAS:
GENERALIDADES. ESTUDIOS EN CARDIOPATÍA ISQUÉMICA (ANGINA DE PECHO E INFARTO DE MIOCARDIO)
Luis Escosa Royo. Médico Adjunto del Servicio de Cardiología Hospital Universitario Miguel Servet
La aspirina es un fármaco espectacular que ha sido denominado el medicamento maravilla. Su historia antigua y reciente es rica y ha sido revisada por Mueller y Scheidt (1). La primera descripción registrada de los efectos beneficiosos de la corteza de sauce, fue realizada por Hipócrates hace más de 2000 años. Existen referencias históricas de Roma, la Edad Media, los nativos de Norteamérica, los canadienses de Quebec, el reverendo Stone de Inglaterra. La industria farmacéutica Bayer (Hoffman-Alemania) la utilizó extensamente por sus propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias. Vane (2) describió en 1971 su efecto inhibidor sobre la prostaglandina sintetasa y comenzó su aplicación como fármaco antiagregante.
El beneficio de la terapia antiplaquetaria con la aspirina en la prevención secundaria de los síndromes coronarios agudos, está bien establecido. Un amplio metaanálisis, el Antiplatelet Trialist’s Collaboration (3)(4) (5), incluye los resultados de 145 ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, que agrupaban unos 100.000 pacientes. La probabilidad de muerte vascular, recurrencia del infarto agudo de miocardio y accidente vascular cerebral, se redujeron globalmente en un 25% con el tratamiento antiplaquetario, oscilando entre el 10% y el 29 % dependiendo de los grupos de riesgo, desde el bajo al elevado. La reducción relativa del riesgo fue mayor, en términos absolutos, en los pacientes con mayor riesgo. En los ensayos clínicos, la aspirina, fue con diferencia, el antiplaquetario más utilizado.
En este contexto, se desarrollan los estudios con tienopiridinas. La ticlopidina fue la primera y aportó unos excelentes resultados en los ensayos controlados por placebo, con muy importantes reducciones del riesgo relativo de ictus, infarto agudo de miocardio o muerte vascular. Ante la presencia en los estudios de efectos adversos potencialmente graves, se inician valoraciones con una nueva tienopiridina, el clopidogrel.
Dos grandes frentes de actuación existen actualmente en la terapia preventiva de la cardiopatía isquémica. La corrección de los factores de riesgo, para evitar el desarrollo de la placa aterosclerótica y los fármacos antiagregantes-anticoagulantes, para luchar contra la placa complicada susceptible de trombosarse. Las tienopiridinas, ocupan un lugar muy importante, en el tratamiento de la antiagregación plaquetaria sobre la placa ateromatosa rota.
MECANISMO DE ACCION:
Como ya es conocido (6), tras la ruptura de la placa de ateroma, se desencadenan (citados por su orden cronológico) cuatro estadios:
• Vasoconstricción localizada en el área afecta.
• Formación de un agregado o trombo de plaquetas sobre la superficie vascular lesionada. En un primer momento se produce la adhesión de las plaquetas al subendotelio del vaso lesionado, posteriormente la activación de las plaquetas con formación del tromboxano A2 (potente vasoconstrictor y proagregante) y por último, la agregación interplaquetaria mediada por la activación de los receptores IIb/IIIa, estableciéndose en puentes interplaquetarios mediante el fibrinógeno.
• Formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario.
• Eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinolisis.
El AAS, inhibe la enzima ciclooxigenasa de manera irreversible, causando un descenso de la producción de tromboxano A2 (TXA2) (7), sin restablecer de nuevo su actividad hasta que se forman nuevas plaquetas. Actua, disminuyendo la contracción de las plaquetas y la activación de los receptores de membrana plaquetarios del tromboxano A2, colágena, trombina, ADP y serotonina. Es un inhibidor de la activación plaquetaria (Figura 1).
La aspirina, tiene por otra parte, efectos no plaquetarios importantes. Sobre el endotelio vascular inactiva la ciclooxigenasa, disminuyendo la formación de prostaciclina antiagregante.
La aspirina, tiene por tanto, efectos contradictorios; disminuye la síntesis del tromboxano A2 plaquetario (proagregante), así como de la prostaciclina vascular (antiagregante). No obstante, el mensaje clínico abrumador consiste en el predominio del efecto antitrombótico de este fármaco.
El mecanismo de las tienopiridinas no es del todo bien conocido. Fundamentalmente producen la inhibición de la activación-agregación plaquetaria mediada por el ADP (8). Gracias a dicha activación, la plaqueta expresa en su membrana diferentes receptores glucoprotéicos o integrinas, las cuales, permiten la unión de las plaquetas al subendotelio y de ellas entre si. Son, en consecuencia, inhibidores de la activación-agregación de las plaquetas.
Normalmente, el difosfato de adenosina (ADP) formado por los glóbulos rojos, plaquetas activadas y células endoteliales lesionadas, se adhieren a los receptores del ADP plaquetarios (Figura 2).
Dichos receptores, clasificados como P2 de la membrana plaquetaria, se dividen en:
• Receptores P2X1 (regulado por ligandos), favorecen el flujo transmembrana del Ca++ sin tener participación en la agregación plaquetaria. No se afectan por las tienopiridinas.
• Receptores P2Y (ligado a las proteínas) (9). Es importante en la respuesta plaquetaria al ADP. El 30% no son sensibles a las tienopiridinas (10).
Se dividen en :
• P2T PLC. Activa la fosfolipasa C y la movilización del Ca++ intracelular (vía del a. araquidónico- tromboxano A2) favoreciendo por tanto la agregación plaquetaria. No se afecta por las tienopiridinas (11)(12).
• P2TAC. Hasta ahora no identificado. Se afecta por las tienopiridinas (Figura 3).
El estímulo del receptor P2TAC, determina una respuesta activadora (Gs) o inhibidora (Gi) de la proteína G con la membrana plaquetaria. La activación, estimula la adenilato ciclasa, que actua sobre el ATP transformándose en AMPc, este, produce la inhibición de la liberación del Ca++ en el sistema tubular denso, disminuyendo: la agregación plaquetaria, la liberación de ADP y serotonina. El AMPc en presencia de la fosfodiesterasa se convertirá en AMP (proagregante).
Por diversas cascadas enzimáticas (no bien conocidas), se produce la liberación (Figura 1) del ADP de los gránulos de almacenamiento plaquetarios (14), induciendo un cambio en la estructura de la glucoproteína IIb/IIIa de las plaquetas, permitiendo que la misma se fije al fibrinógeno, después se establecen enlaces cruzados con otros receptores de la glucoproteína IIb/IIIa situados en otras plaquetas, y se ocasiona la agregación plaquetaria.
El estímulo del receptor de ADP (P2TAC), ocasiona una respuesta inhibidora (Gi) de la adenilato ciclasa (proagregante).
Las tienopiridinas, producen (13) una inhibición de la inhibición de la adenilato ciclasa. De esta forma se activa el ATP, se transforma en AMPc y se inhibe la liberación del Ca++ en el sistema tubular denso (acción antiagregante plaquetaria). Estos fármacos por tanto: (Figura 3).
1.- Producen antiagregación por inactivación de los receptores P2Y1 (P2TAC).
1.1: No ejercen un efecto directo sobre el complejo GP IIb-IIIa. No se libera el ADP intraplaquetario de los gránulos de almacenamiento e indirectamente, no se produce exposición de los receptores GP IIb/IIIa a la zona de unión al fibrinógeno.
1.2: Se inhibe la inhibición de la adenilato ciclasa (15) con formación de AMPc, no incrementándose ni el Ca++ en el sistema tubular denso (antiagregación), ni la liberación de ADP y serotonina.
2- No se afecta la actividad de la fosfodiesterasa.
3.- Disminuyen las concentraciones de fibrinógeno plasmático (16).
4.- Inhiben la oxidación de la LDL (no lo hace la aspirina) (17).
5.- Las tienopiridinas, ejercen poco efecto sobre el metabolismo del ácido araquidónico, por ello sus acciones antiplaquetarias, son probablemente independientes de la prostaciclina y del tromboxano A2 (18).
FARMACOCINÉTICA. (Tabla I y Tabla II.)
La aspirina es el producto farmacológico más extensamente utilizado en el mundo. También resulta, con diferencia, el fármaco antitrombótico más prescrito. El consumo de aspirina en los Estado Unidos se ha estimado en 100 tabletas por ciudadano y año.
El AAS ha sido considerado como el antiagregante habitual durante mucho tiempo. Se administra a una dosis dependiente del peso individual, habitualmente entre 75-300 mgrs/día (dosis entre 160-365 mgrs de choque, en el caso de IAM). Comienza su acción entre los 15 minutos y media hora después de su administración, logrando la máxima potencia a las dos horas. Debe de suprimirse entre dos y cuatro días antes de la cirugía. Como efectos secundarios puede producir diarreas, hemorragias gastrointestinales y erupción cutánea.
La ticlopidina y el clopidogrel son derivados tienopiridínicos, difieren entre si por un único grupo lateral carboximetilo. (Figura 4.)
La ticlopidina, fue aprobada por la FDA en octubre de 1991. Se utiliza a una dosis de 250 mgrs/ cada 12 horas, consigue una inhibición plaquetaria entre el 6-11% el primer día y efecto completo a los ocho días. Se suspenderá su administración, entre 10 y 14 días antes de la cirugía programada.
Su biodisponibilidad aumenta con los alimentos y disminuye con los antiácidos. Tiene sinérgia con ciertos medicamentos (difenilhidantoina, carbamacepina y teofilina).
Produce efectos secundarios (19)(20) importantes: cuadros gastrointestinales, rash cutáneo, ictericia colostática, elevación de los niveles de colesterol y de las enzimas hepáticas, neutropenia, aplasia medular y púrpura trombótica trombocitopénica.
El clopidogrel, fue aprobado por la FDA en noviembre de 1997. Se utiliza una dosis de carga oral de 300 mgrs (produciendo una inhibición plaquetaria del 30-35% a la primera hora de su administración ), posteriormente se continua con una pauta de 75 mgrs/día. Administrándola sin dosis de carga a 75 mgrs/día, produce una inhibición plaquetaria en torno al 42% a los 7 días. Debe de suspenderse el fármaco, unos 7 días antes de la cirugía programada.
El clopidogrel es unas 5-6 veces más potente (21) que la ticlopidina. Aproximadamente, se calcula que en su eficacia, 500 mgrs/día de ticlopidina equivalen a 100 mgrs/día de clopidogrel.
La biodisponibilidad, no se modifica por los alimentos. No parece que tenga sinergias con otros fármacos.
Produce menos efectos secundarios (22) que la ticlopidina. Son estos: diarreas, rahs cutáneo, hemorragia gastrointestinal, neutropenia (rara).
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA (Estudios). Tabla III
La aspirina, como tratamiento estandar, ha demostrado su eficacia para reducir las complicaciones, en pacientes con cardiopatía isquémica establecida.
El estudio ISIS-2, en pacientes con IAM (n= 17.187), demostró de forma concluyente la eficacia terapéutica de la aspirina, para disminuir la mortalidad la recurrencia del infarto de miocardio y el ictus. Aquellos que recibieron aspirina 162,5 mgrs/día durante 30 días, tuvieron una reducción del 23% en la mortalidad total por causa vascular, lo cual llevó a un descenso de la mortalidad hasta del 42% al combinar la aspirina con estreptoquinasa (en comparación con un 25% para la estreptoquinasa sola) (p<0.00001 en todas las intervenciones)(23).
En la fase aguda de la angina inestable, se han documentado beneficios similares o mayores, con una disminución en la tasa de muerte de origen cardíaco e IAM no mortal desde el 12.0 % al 3.0% en un estudio (reducción del riesgo del 72%) (24), y del 13.4 % al 4.3 % en otro (reducción del riesgo del 68%) (25).
La aspirina es eficaz en prevención secundaria, presenta mayores ventajas cuando se inicia su administración inmediatamente después de un evento agudo (26).
El Veterans Administration Cooperative Study (estudio de colaboración de la Administración de Veteranos) incluyó 1266 hombres con angina inestable. Aleatorizó los pacientes a recibir 324 mgrs/día de aspirina efervescente o bien placebo. La aspirina, redujo las tasas de mortalidad en un 51% y las muertes cardíacas o el IAM no letal en un 51% (27).
El Canadian Multicenter Trial of Aspirin (ensayo multicéntrico canadiense de aspirina), distribuyó aleatoriamente a 555 pacientes con un seguimiento de 18 meses. Demostró, una reducción de la mortalidad del 71% y el 51% en la tasa de IAM letal o no letal. En este ensayo, se utilizó también sulfinpirazona, pero no añadió ningún beneficio ni aisladamente ni combinada con la aspirina (28).
En prevención primaria los individuos normales seleccionados se han beneficiado de la aspirina.
Un estudio realizado en 22071 médicos varones de los EEUU, sin presentar historia previa de enfermedad coronaria o cerebrovascular. Fueron repartidos aleatoriamente a recibir 325 mgrs/día de aspirina tamponada o placebo. Demostró: tasa de IAM del 0.44% por año en los receptores de placebo y hasta 0.26 % tomando aspirina, 44 % de reducción de riesgo (p<0.0001). La mortalidad por todas las causas, fue del 0.42 % por año en los receptores de placebo y el 0.40% en los que tomaron aspirina. La mortalidad de origen cardíaco, del 0.24% por año con placebo y el 0.23% con la aspirina. La tasa global de accidente vascular cerebral, fue ligeramente más elevada con la aspirina, 0.22% por año comparada con el 0.18% (p= 0.15). Los accidentes vasculares cerebrales hemorrágicos, eran más frecuentes en los receptores de aspirina, 0.04% anual comparado con el 0.02% en los que tomaban placebo (p= 0.06) (29).
Un estudio de menor tamaño, realizado en 5.139 médicos varones del Reino Unido mostró tendencias similares. La mortalidad no se modificaba y existían menores tasas de infarto y accidentes isquémicos transitorios en los que tomaban aspirina, pero con una frecuencia mayor de accidentes vasculares cerebrales confirmados y accidentes vasculares cerebrales incapacitantes (30).
En un estudio descriptivo, realizado a lo largo de 6 años con 87.000 enfermeras sin cardiopatía isquémica clínicamente evidente. La utilización de 1 a 6 tabletas de aspirina semanales, se acompañó de una disminución en el riesgo de IAM del 32%. Los beneficios, se limitaban a mujeres mayores de 50 años con factores de riesgo. El empleo superior a 15 tabletas semanales, se acompañaba de una mayor frecuencia de accidente vascular cerebral hemorrágico (31).
Menor conocimiento existe sobre la eficacia de la ticlopidina y el clopidogrel en este contexto (3).
Un metaanálisis comparaba indirectamente aspirina con ticlopidina. Eran pacientes con angina inestable, infarto agudo de miocardio o previo, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio. Demostró que el riesgo del objetivo combinado: infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o muerte de causa vascular, disminuía un 25 % con la aspirina y un 33% con la ticlopidina (3).
Solamente un estudio, ha investigado la ticlopidina en la angina inestable. El STAI (32) incorporaba 652 pacientes. Aleatorizado, abierto, controlado. Distribuía 314 pacientes para recibir ticlopidina (250 mgrs/2 veces al día) y tratamiento convencional (diversas combinaciones de betabloqueantes, nitratos y antagonistas del calcio), frente a ellos 338 pacientes con únicamente terapia convencional. A los 6 meses, el 13,5 % de los pacientes que recibieron terapia convencional, presentaron el objetivo combinado primario de muerte de origen vascular e IAM no fatal. El 7,3 % apareció en el grupo con ticlopidina asociada a tratamiento habitual (p= 0,009). RRR 46,3% en favor de la terapia con ticlopidina.
Las ventajas del clopidogrel se demostraron en el estudio CAPRIE (33). Se trataba de 19.185 pacientes, con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (accidente cerebrovascular reciente, IAM reciente o enfermedad vascular periférica sintomática). De estos enfermos, 9.586 recibieron AAS 325 mgrs/ día y 9.586 clopidogrel 75 mgrs/ día. El objetivo primario de este estudio ciego, controlado con placebo, fue la aparición por vez primera de accidente vascular cerebral isquémico, infarto de miocardio o muerte vascular. El seguimiento medio fue de 1.91 años. El riesgo anual de sufrir el objetivo primario fue del 5.83 % en el grupo con aspirina, frente al 5.32 % en el grupo con clopodogrel, lo que correspondió a una reducción del riesgo relativo del 8.7 % en favor del clopidogrel (p= 0.43). Como efectos secundarios el exantema y la diarrea fueron más frecuentes en el grupo con clopidogrel (p< 0.05), pero la incidencia fue baja en ambos grupos (< 6 %), las alteraciones gastrointestinales (17.6 % frente al 15.0 %) y la hemorragia digestiva (2.7 % frente al 2.0 %) fueron más elevados en el grupo de la aspirina (p< 0.05), los efectos secundarios hemorrágicos fueron similares en ambos grupos.
En un análisis de subgrupos, demostró un beneficio significativo con clopidogrel en los pacientes incluidos con enfermedad arterial periférica (reducción del riesgo del 23.8 % p=0.0028). Sin embargo, no existían diferencial significativas entre clopidogrel y aspirina en los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico reciente (reducción del riesgo del 7.3% a favor del clopidogrel p= 0.26).
Los pacientes incluidos con infarto de miocardio reciente, parecen favorecer a la aspirina. La tasa media de episodios por año, fue del 5.03% en el grupo del clopidogrel comparado con el 4.84 % en el grupo de aspirina, un aumento del riesgo relativo del 3.7% (22.1 a – 12.0) con clopidogrel (p= 0.66 ). La ausencia de efecto beneficioso, observado con clopidogrel frente a la aspirina en el subgrupo de IAM, llevó a la realización de otro subanálisis con 2.144 pacientes del grupo con ictus isquémico y arteriopatía periférica, que tenían historia previa de IAM antiguo. En este caso, el resultado primario de ictus, IAM o muerte vascular, la tasa anual media de episodios fue del 8.35% en el grupo con clopidogrel, en comparación con el 10.74% con la aspirina, con una reducción del relativo del 22.7% (4.9 a -37.3) a favor del clopidogrel. Cuando se combina este grupo con historia de IAM, con el subgrupo de IAM reciente (n= 6.302 pacientes), la reducción global del riesgo relativo fue del 7.4% (-5.2 a 18.6) a favor del clopidogrel, pero sin significación estadística.
Considerando las limitaciones del estudio CAPRIE, el coste muy superior del clopidogrel respecto a la aspirina, y el hecho de que sería necesario cambiar a 200 pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica, la terapia de aspirina a clopidogrel, para observar un evento menos por año; el uso del clopidogrel, se reserva todavía en general, como tratamiento de segunda línea después de la aspirina, en la terapia antiagregante de la cardiopatía isquémica (34).
El estudio CAPRA (análisis de las frecuencias del CAPRIE en la práctica real), sugirió que la tasa de eventos para la aspirina del estudio CAPRIE, fue falsamente baja y que sería mucho más alta en la vida real (Vigésima Reunión de la Sociedad Europea de Cardiología, Viena, 26 de agosto de 1998). Este hallazgo, se traduciría en un riesgo anual más realista del 13.3%, comparado con el riesgo anual del 5.8% observado en el CAPRIE, lo que resultaría, en una reducción del riesgo real con el clopidogrel 2.3 veces superior, a la publicada en el estudio CAPRIE.
El otro gran estudio de reciente publicación con clopidogrel es el CURE (35) (clopidogrel en la angina inestable para prevenir nuevos eventos). Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, internacional. Incluía a 12.500 pacientes con angina inestable o IAM no Q. Recibieron 300 mgrs oral (como dosis-choque de clopidogrel), seguido de 75 mgrs/día +75-325 mgrs/día de AAS administrados a 6.250 pacientes. El grupo control con 6.250 pacientes, se les administró placebo +75-325 mgrs/día de AAS. Seguimiento entre 3 meses y un año (medio de nueve meses). El objetivo primario (muerte de causa cardiovascular, IAM, ictus), mostró una reducción del 20% relativo a favor del clopidogrel (p=0.00005). Disminuyó en un 23 % el número de IAM. El criterio coprimario (muerte de causa cardiovascular, IAM, ictus e isquemia refractaria), se redujo en un 14 % (p= 0.0004). Descendió el 31% la isquemia refractaria intrahospitalaria y el 25 % la isquemia grave. Las ventajas con clopidogrel se demostraron precozmente, también estuvieron presentes en los pacientes con by-pass aortocoronario previo, en los casos de riesgo bajo, medio y alto para acontecimientos cardiovasculares, así como en los enfermos que estaban recibiendo diferentes tratamientos establecidos como AAS, hipolipemiantes, IECAs y betabloqueantes (36). Los beneficios se produjeron, con un pequeño riesgo de exceso absoluto (1%) para las hemorragias importantes (pero no potencialmente mortales), además, el exceso de riesgo hemorrágico observado, es similar al demostrado en estudios previos con AAS, administrándola aisladamente comparado con el grupo control, y menor que el apreciado en los ensayos clínicos con inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa intravenosos, dados a corto plazo o por vía oral prolongada (37) (38). No se comunicó la incidencia de neutropenia ni púrpura trombocitopénica trombótica.
A mi juicio, las críticas más importantes que pueden realizarse a los estudio CAPRIE y CURE son las siguientes:
• Estudio CAPRIE. Desde el IAM a la distribución aleatoria transcurre como promedio 17.6 días, no se administra dosis de carga de clopidogrel (300 mgrs en una toma). El grupo placebo recibe dosis altas y fijas de AAS (325 mgrs/día).
• Estudio CURE. Se trata de pacientes con isquemia aguda pero sin IAM acompañado de onda Q, hasta la distribución aleatoria transcurre unas 14.1 horas de media, el tiempo de administración de clopidogrel fue corto (9 meses como promedio).
Nuevos controles serán necesarios para evaluar el clopidogrel en pacientes con IAM y onda Q: administración en IAM comenzando a dar el fármaco entre los 2-6 días post-IAM, estudios post-IAM con onda Q dando clopidogrel con dosis de carga en diferentes periodos de aleatorización o bien sin administrar la dosis de carga, pacientes con IAM y onda Q a los que se les administra clopidogrel con AAS en distintas dosis y tiempos postinfarto. Se trata, en definitiva, de estudiar la administración del clopidogrel en el postinfarto agudo de miocardio, tratando de reproducir las circunstancias más habituales de los pacientes.
Actualmente, se realiza en China, un estudio de 30.000 pacientes con IAM y supradesnivelación del ST, se dividen en dos grupos, uno tratado con AAS y otro con AAS + clopidogrel (39).
Creo conveniente puntualizar, que en la trombosis arterial, las plaquetas desempeñan un papel fundamental, pero el trombo está también constituido por fibrina, y el tratamiento racional de este proceso sería la combinación de antiplaquetarios y anticoagulantes/fibrinolíticos (40). En la asociación de estas terapias puede estar el futuro inmediato.
BIBLIOGRAFÍA :
1.-. Mueller RL, Scheidt S: History of drungs for thrombotic disease: Discorery, development and directions for the future. Circulation 89: 432 – 449, 1994.
2.- Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin- like drugs. Nature 231: 232-235, 1971.
3.- Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 308: 81- 106, 1994.
4.- Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: II. Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. BMJ 308: 159 – 168, 1994.
5.- Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy: III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 308: 235- 246, 1994.
6.- Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. 1-2. N. Engl J Med 326: 242 – 250 and 310 – 318, 1992.
7.- Patrono C: Aspirin as an antiplatelet agent. N Engl J Med 330: 1287 – 1294, 1994.
8.- Hass WK, Easton JD: Ticlopidine, Platelets, and Vascular Disease. New York, Springer Verlag, 1993.
9.- Abbracchio MP, Burnstock G. Purinoceptors are there families of P2X and P2Y purinoceptors? Pharmacol Ther 64: 445 – 475, 1994.
10.- Savi P, Laplace MC, Herbert JM. Evidence for the existence of two different ADP – binding sites on rat platelets. Thromb Res 76: 157- 169, 1994.
11.- Savi P, Beauverger P, Labouret C, Delfaud M, Salel V, Kaghad M, Herbert JM. Role of P2Y1 purinoceptor in ADP- induced platelet activation. FEBS Lett 422: 291 – 295, 1998.
12.- Daniel J, Dangelmainer C, Jin J, Ashby B, Smith J, Kunapuli S. Molecular basis for AND- induced platelet activation: evidence for three distinct ADP receptors on human platelets. J Biol Chem 273: 2024 – 2029, 1998.
13.- Gachet C, Savi P, Ohlmann P, Maffrand JP, Jakobs KH, Cazenave JP: ADP receptor induced activation of guanine nucleotide binding proteins in rat platelet membranes: an effect selectively blocked by the thienopyridine clopidogrel. Thromb Haemost 68: 79 – 83, 1992.
14.- Harker LA, Bruno JJ: Ticlopidine’s mechanism of action on human platelets. In Haas WK, Easton JD, (eds): Ticlopidine, Platelets, and Vascular Disease. New York, Springer- Verlag, pp 41- 59, 1993.
15.- Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al: Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 114 (suppl): 470S – 488S, 1998.
16.- de Lorgeril M, Boissonnat P, Dureau G, et al: Evaluation of ticlopidine, a nivel inhibitor of platelet aggregation, in heart transplant recipients. Transplantation 55: 1195 – 1196, 1993.
17.- Lapenna D, de Gioia S, Ciofani G, et al: Antioxidant properties of ticlopidine on human low density lipoprotein oxidation. FEBS Lett 436: 357 – 360, 1998.
18.- Verstraete M: New developments in antiplatelet and antithrombotic therapy. Eur Heart J 16 (suppl): 16 – 23, 1995.
19.- Love B, Biller J, Gent M. Adverse haematological effects of ticlopidine: prevention, recognition and management. Drug Safety 19: 89 – 98, 1998.
20.- Yim HB, Lieu PK, Choo PW. Ticlopidine induced cholestatic jaundice. Singapore Med J. 38: 132 – 133, 1997.
21.- Muller C, Buttner HJ, Petersen J, Roskamm H. A randomised comparison of clopidogrel an aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary- artery stents. Circulation 101: 590 – 593, 2000.
22.- Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Double- blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. The clopidogrel aspirin stent international cooperative study (Classics). Circulation 102: 624 – 629, 2000.
23.- Anónimo. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-2. (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 2: 349-360, 1988.
24.- Theroux P, Ouimet H, Mclans J, et al: Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 319: 1105 – 1111, 1988.
25.- RISC Group: Risk of myocardial infarction and leath during treatment with low lose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 336: 827 – 830, 1990.
26.- Goldstein RE, Andrews M, Hall WJ, et al, for The Multicenter Ischemia Research Group: Marked reduction in long- term cardiac death with aspirin after a coronary event. J Am Coll Cardiol 28: 326 – 330, 1996.
27.- Lewis HDJ, Davis JW, Archibald DG, et al: Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 309: 396 – 403, 1983.
28.- Cairns JA, Gent M, Singer J, et al: Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: Results of a Canadian Multicenter Trial. N Engl J Med 313: 1369 – 1375, 1985.
29.- White HD, French JK, Hamer AW, et al: Frequent reocclusion of infarct- related arteries between 4 weeks and 1 year: Effects of antiplatelet therapy: J Am Coll Cardiol 25: 218 – 223, 1995.
30.- Peto R, Gray R, Collins R, et al: Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. BMJ 296: 313-316, 1988.
31.- Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, et al: A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 266: 521 – 527, 1991.
32.- Balsano F, Rizzon P, Violi F, et al: Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: A controlled multicenter trial. Circulation 82: 17 – 26, 1990.
33.- CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at high risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 348: 1329 – 1339, 1996.
34.- Pepine CJ: Aspirin and newer orally active antiplatelet agents in the treatment of the post-myocardial infarction patient. J Am Coll Cardiol 32: 1126 – 1128, 1998.
35.- CURE. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigatorss. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST- segment elevation. N Engl J Med 345 Nº 7: 494-502, 2001.
36.- The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high- risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153, 748, 2000.
37.- Anti-thrombotic Trialists Collaboration. Prevention of death, myocardial infarction and stroke by antiplatelet therapy: collaborative meta- analysis off 266 trial, involving 200,000 patients at high risk of occlusive vascular disease. BMJ (in press).
38.- The SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial: Lancet 355: 337- 345, 2000.
39.- Van de Graaff E, Steinhubl SR. Antiplatelet medications and their indications in preventing and treating coronary trombosis. Ann Med 32: 561 – 571, 2000.
40.- Altman R, Rouvier J, Scazziota A. Secondary prevention of myocardial infarction. Beneficial effect of combining oral anticoagulant plus aspirin. Therapy based on evidence. Clin Appl Trombosis/Hemostasis 6: 126- 134, 2000.