ARTICULO DE REVISION (II). Volumen 7 – Número 1 – Octubre 2003
INFLAMACIÓN Y ATEROSCLEROSIS – I
Luis Escosa Royo. Médico Adjunto de Cardiología. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
La enfermedad coronaria es un proceso polifacécico. A los factores de riesgo convencionales (HTA, tabaquismo, dislipemia, diabetes, obesidad, sedentarismo etc), se les han añadido en los últimos tiempos varios nuevos. Distinguimos, entre ellos: la hiperhomocisteinemia (1), las concentraciones elevadas de lipoproteína a (Lp (a)) (2), la alteración en el balance de radicales oxidantes y antioxidantes (3), la hipercoagulabilidad (4), el polimorfismo del gen de la enzima conversora de la angiotensina (5), la expresión del antígeno leucocitario humano (HLA)- DR (6), las alteraciones del óxido nítrico (7) y las infecciones crónicas (8).
Hasta hace no muchos años, se tenía el concepto, que la estenosis coronaria severa (calcificada y cronificada), era la causante de los distintos cuadros clínicos propios de la cardiopatía isquémica.
Posteriormente, se consideró que eran las placas ateroscleróticas vulnerables e inestables (Tabla I), las que presentaban una estructura que facilitaba su ruptura en respuesta a las fuerzas de estrés.
En los últimos años, se cree que la existencia de células inflamatorias (linfocitos y macrófagos) en las placas de ateroma, son las encargadas de degradar la matriz de la misma, en respuesta a una serie de citocinas inflamatorias y proteasas. En este sentido, es importante el estudio de Moreno et al (9), describe como las áreas ricas en macrófagos, se encuentran fundamentalmente en pacientes que tienen eventos coronarios agudos.
En el momento actual, las técnicas diagnósticas convencionales empleadas en la práctica clínica (ejem. la coronariografía), no permiten estudiar la actividad de las lesiones.
El concepto de la enfermedad coronaria como un proceso inflamatorio, ha abierto nuevas vías para la investigación en el campo de la cardiopatía isquémica. Estudios recientes han sugerido que el empleo de marcadores inflamatorios, ayuda a la identificación de pacientes con alto riesgo de padecer eventos cardiovasculares.
Las primeras observaciones sobre la inflamación fueron realizadas por Hipócrates hace aproximadamente 2500 años. Vió, como la sangre de personas sanas formaba un coágulo homogéneo, en las personas enfermas, la sangre se separaba rápidamente en cuatro capas, los “cuatro humores“ , antes de coagularse. Hipócrates sugirió que la causa de la enfermedad, era la incapacidad de los cuatro humores para poder mezclarse. Han sido necesarios 2000 años, para apreciar que la sedimentación rápida de los eritrocitos, es la consecuencia y no el origen de la enfermedad, sólo durante los 20 últimos años, hemos sabido que la lesión de un tejido produce la liberación de mediadores químicos, citocinas, que ocasionarán la respuesta inflamatoria.
La inflamación aguda se caracteriza por el acúmulo de neutrófilos. Si la respuesta inflamatoria queda confinada localmente se producirá una lesión menor, pero si el estímulo inflamatorio es más importante, generará una reacción sistémica generalizada denominada “ respuesta de fase aguda”, que posteriormente disminuirá y retornará a la normalidad (Figura 1).
Cuando el estímulo inflamatorio es persistente o se repite continuamente, se producirá una inflamación crónica, que podrá llegar a destruir el tejido y/o determinar la pérdida de la funcionalidad del órgano afectado. El infiltrado de células inmunes típico de la inflamación crónica, está compuesto por: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. La liberación crónica de mediadores de la inflamación producirá: lesión tisular, cicatrización y la posible pérdida de la función tisular.
En 1815, en Londres, el cirujano J. Hodgson fue el primero en apuntar la inflamación como causa de aterosclerosis. Dicha teoría rápidamente se olvidó.
Mucho más recientemente:
• Técnicas inmunohistoquímicas, han permitido
identificar macrófagos y linfocitos T en las placas
de aterosclerosis obtenidas en necropsias (10) (11).
• El marcado de anticuerpos monoclonales, demuestra
la existencia de un infiltrado celular inflamatorio en
el material ateromatoso de pacientes vivos.
• Se detectan en sangre periférica, diversos marcadores
inflamatorios en el contexto clínico de la aterosclerosis.
• La experimentación con modelos animales, indica
que la isquemia, desencadena la expresión de citocinas
en la superficie de las células inflamatorias, las cuales:
– Perpetuan la infiltración celular.
– Participan en los procesos de síntesis y degradación
del colágeno, así como en la angiogénesis.
– Agrava la disfunción endotelial (12).
MECANISMOS INFLAMATORIOS DE LA
ATEROSCLEROSIS.
Hasta el momento, no se conocen a ciencia cierta, la naturaleza del estímulo (probablemente antigénico), por medio del cual, la liberación de factores quimiotácticos, producen toda la “respuesta celular inflamatoria aterógena”.
Existe, una posible implicación de bacterias y de virus como desencadenantes de la misma, pero también puede suceder que la aterosclerosis tenga por si misma un componente inflamatorio, sin mediación de un agente infeccioso.
De una manera escalonada, se diferencian (en este orden), los siguientes pasos en el mecanismo de la inflamación- aterosclerosis: (Figura 2)
1) Acción de los factores de riesgo coronario.
2) Disfunción endotelial.
Las células endoteliales afectadas responden con:
– Vasoconstricción. (Figura 3).
– Predominio de la agregación plaquetaria.
– Mayor permeabilidad al LDL-colesterol y a las células sanguíneas.
– Proliferación y migración de las células musculares lisas.
La inflamación sistémica, puede inducir una respuesta inflamatoria de las células endoteliales.
El endotelio estimulado por las citocinas, expresa glicoproteínas de adhesión en su superficie (12): (Figura 4)
• Sectina E y P.
• Inmunoglobulinas.
– PECAM-1 o molécula 1 de adhesión de plaquetas a
las células endoteliales.
– ICAM o moléculas de adhesión intercelulares.
– VCAM-1 o molécula 1 de adhesión de células
vasculares.
Cuando dichas glicoproteínas, se expresan en la superficie de las células endoteliales, son reconocidas por integrinas presentes en la superficie de los monocitos y los linfocitos T.
3) Una vez que los monocitos y linfocitos T se “enganchan” a la superficie endotelial, migran hacia el interior de la pared vascular a través de las uniones entre las células endoteliales.
Este proceso, se ve favorecido, por sustancias quimiotácticas liberadas por las células endoteliales y los leucocitos adheridos. Fundamentalmente:
• Interleucinas (IL- 8) (13).
• Leucotrienos.
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
• PECAM-1.
• MCP-1 o proteína 1 quimiotáctica de monocitos.
La cual:
– Libera histamina e IL-8 (14).
– Atrae linfocitos CD4+ y CD8+ hacia la zona
inflamada.
– Estimula la liberación de IL-1 e IL-6 a partir de los
monocitos.
También, se produce el paso de LDL-colesterol a través de la barrera endotelial, dichas LDL son sedimentadas en la íntima ancladas por glucosaminoglicanos.
Los acúmulos de lípidos en el interior de la pared arterial, liberan nuevos factores de crecimiento y citocinas, que atraen nuevos monocitos y células musculares lisas al lugar de la inflamación, contribuyendo a la oxidación de la LDL.
4) Los leucocitos, van acumulando LDL oxidadas en su interior, transformándose en macrófagos, formando las células espumosas típicas de la aterosclerosis.
(Figura 5).
Los macrófagos:
– Presentan antígenos a los linfocitos, potenciando la
respuesta inmune.
– Liberan citocinas proinflamatorias (IL-2 e IL-18).
– Activan otros macrófagos y linfocitos.
– Favorecen la trombosis con producción de factor tisular.
– Estimulan la oxidación de las LDL.
– Activan la migración de las células musculares lisas
hacia la íntima.
– Ocasionan la formación de IL-1, TNF-alfa.
– Inducen la apoptosis.
– Las células musculares lisas sintetizan y degradan
colágeno, matriz extracelular e intervienen en la
formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
Los linfocitos T:
– Producen interferón gamma (IFN-gamma), con
disminución en la formación de colágeno en las
células musculares lisas. Ello se ocasiona por la
activación de macrófagos con liberación de citocinas
inductoras proinflamatorias (IL-12 e IL-18).
– También secretan IL-10 para limitar los procesos
inflamatorios.
5) Fisura de la placa aterosclerótica.
Dentro del componente inflamatorio de la placa de ateroma, existen factores que favorecen y otros que inhiben el colágeno, en el casquete fibroso de las mismas.
• Síntesis del colágeno (citocinas y factores de crecimiento)
– TGF-beta o factor beta transformador del crecimiento.
– PDGF.
• Alteran y disminuyen la síntesis de colágeno.
– INF-gamma (sólo lo elaboran los linfocitos T activados).
Afecta la síntesis del colágeno en las células musculares
lisas e inhibe su proliferación. (15).
– Las placas activas, expresan enzimas conocidas
como metaloproteinasas de matriz extracelular
(Metaloproteinasa 3 o estromelisina y Metalo-
proteinasa 9 o gelatinasa B), que degradan la matriz
extracelular y el colágeno en las placas ateroscleró-
ticas (16).
El proceso inflamatorio crónico, implica un aumento en la producción de IFN-gamma, disminuyendo la síntesis y reparación del colágeno (17). Ello alterará el normal equilibrio entre la síntesis y degradación de los componentes de la matriz, debilitando el casquete fibroso en las placas vulnerables, rompiéndolas y desencadenando eventos trombóticos.
Así, mientras las células musculares lisas favorecen la síntesis de colágeno y estabilizan la lesión; los macrófagos liberan enzimas proteolíticas, aumentan la degradación del colágeno tisular, debilitan la cápsula fibrosa de la placa, ayudando a su ruptura con complicaciones de la misma.
6) Inflamación y trombosis.
La inflamación se vincula a la trombosis por varios mecanismos recíprocos (18):
• El TNF produce sustancias procoagulantes.
– Factor Von Willebrand.
– Factor tisular.
– Inhib. 1 y 2 del activador del plasminógeno.
• El fibrinógeno (19) (20).
– Desorganiza y favorece la migración de las células
endoteliales.
– Altera la permeabilidad vascular (21).
– Estimula la proliferación de células musculares
lisas (22).
• La IL-1 estimula la producción de PAI-1 en las células endoteliales (23).
• La IL-4 induce la producción de t-PA en los monocitos (24).
• La Lp (a) por su estructura similar al fibrinógeno, se liga a la fibrina reduciendo la eficacia catalítica de t-PA.
REACTANTES DE FASE AGUDA COMO
MARCADORES DE INFLAMACIÓN EN LA
ENFERMEDAD CORONARIA.
Las citocinas, son péptidos que se producen como respuesta a la agresión a un tejido, causando la respuesta inflamatoria (25).
En las Tablas II y III se muestran los principales grupos de citocinas, sus componentes, las células formadoras y sus principales funciones biológicas.
La producción de citocinas, es una respuesta fisiológica a la lesión tisular. Su principal función es la coordinación de la eliminación de microorganismos invasores y de tejidos lesionados. También, son responsables de finalizar correctamente la respuesta inflamatoria.
Las funciones de las citocinas se interponen entre sí, son pocas las que tienen una única misión.
En la aterosclerosis, al igual que en otras patologías con respuesta inflamatoria, las citocinas aumentan las concentraciones sanguíneas de reactantes de fase aguda como el fibrinógeno o la proteína C reactiva (PCR).
El primer trabajo que investigó la relación entre la inflamación vascular y la cardiopatía isquémica, fue publicado por Freedman et al (26) en el año 1974, demostró una correlación lineal entre la probabilidad de desarrollar un infarto agudo de miocardio y un parámetro tan sencillo como el recuento leucocitario.
La pregunta actual para la que se busca respuesta es ¿Existe algún marcador sistémico, que permita conocer y estratificar el pronóstico de los pacientes con riesgo de sufrir acontecimientos agudos coronarios, y distinguirlos de una situación estable con poca posibilidad de desarrollar complicaciones?.
El problema es el siguiente. Son conocidos los marcadores de riesgo de las enfermedades inflamatorias en general, pero se necesita seguir investigando para encontrar un marcador inflamatorio más específico del sistema vascular.
1- El primer reactante de la fase aguda que se valoró sistemáticamente como factor de riesgo cardiovascular fue el fibrinógeno (27). Se estableció relación entre la incidencia de episodios cardiovasculares con niveles elevados del mismo. (Figura 6).
Actualmente se sabe que las mujeres tienen una mayor concentración de fibrinógeno que los varones (29). El consumo del tabaco (30), la edad (31), el índice de masa corporal (30), la toma de anticonceptivos (32) incrementan los valores del mismo. También existe una importante correlación entre el fibrinógeno y la proteína C reactiva (PCR) (29).
2- Recientemente la investigación se ha centrado en la proteína C reactiva (Tabla IV).
Los macrófagos activados (respuesta al estrés metabólico, infecciones o inflamación) forman citocinas (interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)) (28), la IL-6 estimula en el hepatocito la formación de la proteína C reactiva.
Los pacientes con angina inestable, la propia isquemia recurrente en la fase aguda del cuadro, puede ser el elemento inductor de un aumento en la PCR (el registro ROSAI de los hospitales de Italia no obstante demostró, la no existencia de una correlación clara entre la liberación de toponina I-daño en miocitos, y las concentraciones de PCR en la población por ellos valorada). Probablemente la isquemia ocasione cambios en la membrana de los miocitos incluso en ausencia de necrosis, induciendo a su vez el desarrollo de una reacción inflamatoria. Cuando el tratamiento consigue mejorar la isquemia, desciende la PCR.
Actualmente, se han publicado estudios combinando el papel de la PCR y otras variables como la troponina T, también la relación entre el colesterol T/colesterol HDL como marcador de riesgo cardiovascular (33)(34).
El artículo que marcó un hito estudiando la PCR en pacientes con cardiopatía isquémica, fue del grupo de Maseri (35). Se valoraron 3 ramas de pacientes: 32 de ellos con angina estable, 31 con angina inestable y 29 con un posible infarto agudo de miocardio habiendo mostrado cambios en las concentraciones de creatincinasa y troponina T. Los pacientes con angina inestable y con indicios de necrosis miocárdica mínima, presentaron concentraciones significativamente superiores en la proteína C reactiva.
Benamer et al (36), no pudieron documentar ninguna correlación entre las concentraciones de PCR y los acontecimientos cardíacos mayores, en una serie de pacientes con angina inestable.
El estudio MRFIT (37), seleccionó 12866 varones aparentemente sanos con un seguimiento de 17 años. Fue el primero que refirió una relación, entre la PCR y la mortalidad por cardiopatía isquémica (CI) en población sana. La concentración de PCR no fue diferente en varones sin eventos (2 mg/l), con infarto agudo de miocardio (IAM) en el seguimiento (2.7 mg/l), o los que fallecieron por causa cardíaca (3.4 mg/l). Sin embargo, se observó una asociación significativa entre la PCR y la mortalidad por CI.
El estudio PHS (38), reclutó 22071 varones aparentemente sanos con un seguimiento de 14 años. Se valoraron, los primeros 543 varones con un episodio cardiovascular en el seguimiento, y se escogieron 543 controles ajustados por la edad y el tabaquismo. Los casos controles (sin episodios), tenían una PCR basal de 1.13 mg/l, comparado con 1.40 mg/l los varones que presentaron eventos (p<0.0001). Los niveles de PCR, eran significativamente mayores: en los varones con IAM (PCR de 1.51 mg/l), accidente cerebrovascular hemorrágico (1.36 mg/l), o accidente cerebrovascular isquémico (1.38 mg/l), comparando con los varones sin episodios.
El estudio MONICA (39), agrupó a 1000 varones sanos entre 45 y 64 años con un seguimiento de 8 años. Se produjeron 56 acontecimientos cardíacos (26 fatales), y existió una correlación significativa entre las concentraciones de PCR y el grado de riesgo, pero el aumento observado era pequeño.
El estudio FRISC (40), valoró el pronótico de la PCR en la angina inestable. Fueron 965 pacientes con angina inestable o infarto de miocardio no Q. Los fallecidos en el seguimiento, tenían niveles más elevados de PCR que aquellos sin episodios. Los enfermos con eventos (IAM, muerte cardíaca) presentaron PCR de 7.5 mg/l. Aquellos sin episodios PCR de 5 mg/l en el curso de los controles (p= 0.067).
La mayor parte de los estudios realizados se llevaron a cabo únicamente en varones. Un seguimiento de 28263 mujeres (41) aparentemente sanas, presentó 122 casos con un primer evento cardiovascular (IAM, ACTP, by-pass Ao-co, muerte coronaria o accidente cerebrovascular). Se compararon con 244 mujeres ajustadas por la edad y el tabaquismo. Las mujeres con episodios cardiovasculares, tenían niveles de PCR significativamente mayores que aquellas sin episodios durante el seguimiento (al igual que los hombres en otros estudios).
Varios artículos publicados han demostrado:
– El tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres, aumenta significativamente los niveles de PCR (42) (43).
– Las mujeres, presentan niveles de PCR significativamente más elevados que los hombres, incluso tras ajustar las variables de confusión (44).
El estudio ECAT (45), ha sido el primer gran ensayo de relación entre la PCR y la angina estable. Sorprendentemente, no aparecieron diferencias significativas en la concentración de PCR entre tres grupos de pacientes. Angina inestable 1.77 mg/l, angina estable 1.68 mg/l y dolor torácico atípico 1.67 mg/l. Los casos sin enfermedad coronaria, tenían PCR superior a la de los varones sanos en el estudio PHS. Los enfermos con estenosis de un vaso tenían PCR de 1.73 mg/l, con dos vasos (PCR 1.90 mg/l) y con tres vasos o más (PCR 1.86 mg/l) (p=0.01).
Los pacientes con la PCR en el quintil más alto de los estudiados, tuvieron un riesgo dos veces superior al resto de la población, para presentar eventos cardiovasculares durante el seguimiento.
Conclusión:
– La PCR es un reactante de la fase aguda muy sensible pero muy inespecífico.
* Está establecido un valor de corte (35) para indicar la categoría de PCR alta versus normal. Se trata de 3 mg/l en base al centil 90 de la población control.
Hasta la fecha, se han publicado varios puntos de corte (33) (40), generalmente están basados en datos de controles de los respectivos laboratorios, sin embargo, los puntos de corte propuestos se encuentran entre 2 y 10 veces superiores a los de valores aparentemente normales, que desarrollaron un IAM en el seguimiento (38).
* Se modifica con numerosas patologías sistémicas, que suelen presentarse simultáneamente en pacientes con cardiopatía isquémica (catarros, procesos crónicos más o menos larvados.)
* Existe una extremada variabilidad interindividual de la PCR (46) (47), que hace difícil pensar en su aplicación, para estratificar el riesgo cardiovascular. Cuando nos enfrentamos a una gran población con baja probabilidad de desarrollar acontecimientos cardíacos agudos, el valor predictivo de la PCR en términos clínicos es más bien escaso (45).
* Numerosos factores de riesgo cardiovascular y terapias relacionadas con la cardiopatía isquémica, modifican al alza los valores de PCR en el suero.
* La PCR puede tener valor, para estratificar el riesgo coronario, en aquellos pacientes sin factores de riesgo y ninguna de las enfermedades que se saben la elevan.
Actualmente se han desarrollado nuevas indicaciones (58) para la determinación de la PCR. Son:
Clase I:
-La PCR se expresará en mgrs/l.
Clase II:
– La PCR es un marcador de riesgo independiente y en situaciones de riesgo coronario intermedio puede ayudar a una mejor evaluación y tratamiento en la prevención primaria.
– Niveles inexplicados de PCR elevados después de repetidas tomas, pensar en una posible etiología no cardiovascular.
– En la enfermedad coronaria inestable o SCA, la PCR puede ser un marcador útil del pronóstico sobre la recurrencia de eventos.
– La PCR es el marcador inflamatorio más apropiado para la práctica.
– La medida de la PCR debe de realizarse dos veces promediando los valores, repetir con dos semanas de separación en ayunas y no ayunas en pacientes metabólicamente estables.
– Una PCR superior a 10 mgrs/l debe de repetirse y valorar en el paciente posibles fuentes de infección o de inflamación.
– Se considera: PCR baja < a 1 mgr/l, PCR media 1-3 mgrs/l, PCR alta > 3 mgrs/l.
– La PCR debe de utilizarse como parte de una evaluación global del riesgo coronario en adultos sin enfermedad coronaria conocida.
– La PCR puede servir para estimular la mejora del estilo de vida de los pacientes.
Clase III:
– No realizar la PCR en toda la población adulta con vistas a demostrar el riesgo coronario.
– No utilizar otros marcadores inflamatorios para determinar el riesgo coronario junto a la PCR.
– La aplicación de medidas de prevención secundaria no dependen de la determinación de la PCR.
– La aplicación de las guías del SCA no dependen de los niveles de PCR.
– No realizar determinaciones seriadas de PCR para monitorizar la efectividad del tratamiento.
3- Factor de transcripción nuclear Kappa B (NF-KB). Se ha observado que el aumento de la actividad de este factor de transcripción nuclear, se correlaciona directamente con la severidad de la enfermedad coronaria (48). La actividad del NF-KB, está aumentada no solo en la angina inestable, sino también en pacientes con angina crónica estable. Existe una relación directa, entre la actividad del NF-KB y la severidad de las lesiones coronarias, y no se encuentra afectado por el tratamiento médico (50).
4- Interleuquina 6 (IL-6). Es el principal determinante de la producción de PCR. Los resultados son contradictorios. Existen recientes estudios que la consideran como un buen marcador de la mortalidad coronaria (51) (52), en otros como el WHS (53) su papel no está tan claro.
5- La proteína amiloide sérica A (SAA). Parece ser que concentraciones elevadas de la misma, en pacientes hospitalizados con angina inestable o IAM no Q, se asocian a un mayor riesgo de mortalidad precoz (54).
6- La molécula de adhesión SICAM-1. En el estudio PHS, los niveles elevados de ella, ofrecieron un mayor número de eventos. En las mujeres del estudio WHS, su concentración era predictiva del riesgo cardiovascular en el análisis univariante, pero no en el multivariante.
7- Neopterina. Estudiada en el Saint George´s Hospital (49) (55). Es un marcador inflamatorio producido por los monocitos-macrófagos. Participa en la oxidación de los lípidos, actuando como cofactor en distintos procesos enzimáticos. Sus niveles se encuentran aumentados en pacientes con angina inestable e IAM, se asocian de forma independiente, con lesiones complejas relacionadas con eventos coronarios agudos (49).
La neopterina elevada pueden representar un marcador de enfermedad coronaria aguda, siendo más específico que otros marcadores de la inflamación, al encontrarse directamente producida por macrófagos activados.
8- Mieloperoxidasa (MP). Es una enzima formada mayoritariamente por los leucocitos activados. En un estudio reciente de Zhang y col. de la Cleveland Clinic (56), se demuestran niveles más elevados en los pacientes con cardiopatía isquémica respecto a la población control.
9- La proteína A plasmática asociada con el embarazo (PAPP-A), se está estudiando en la Clínica Mayo de Rochester (57). Esta proteína fue descubrierta el año 1974 en mujeres embarazadas. Únicamente se había detectado elevada en las mismas y especialmente aumentada en el síndrome de Down. Es una metaloproteinasa dependiente del zinc, tiene la posibilidad de degradar la matriz extracelular e inestabilizar la placa de ateroma. También es un estimulador del factor IGF-1 (insulin-like grown factor 1) promotor de la inestabilidad en la placa.
Se realizó un estudio clínico (59) determinando las concentraciones plasmáticas de pacientes sin aterosclerosis (controles), angina estable, angina inestable y casos con IAM. Los dos grupos inestables tuvieron valores muy significativamente elevados comparados con los grupos estables (p<0.0001). Existe un valor umbral en esta proteína de 10 mU/l, para definir los síndromes coronarios agudos (sensibilidad del 89% y especificidad del 81%), la sensibilidad diagnóstica de la angina inestable es del 85% (las troponinas solo identifican entre el 20-30% y la PCR entre el 40-50%). Terminaba afirmando que la proteína A plasmática asociada al embarazo, debe determinarse en la angina inestable con valores bajos de troponinas y de proteína C reactiva.
Una serie de interrogantes pueden plantearse con los marcadores inflamatorios en la aterosclerosis. Es una incógnita si existe un marcador inflamatorio específico para la cardiopatía isquémica, o incluso si en los diversos estadíos de la misma hay un único marcador o varios.
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