revista ARTÍCULO INVITADO. Volumen 7 – Número 2 – Diciembre 2004

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN EL PACIENTE DIABÉTICO: OPCIONES TERAPÉUTICAS

Isidoro González Maqueda. Unidad Coronaria. Hospital General Universitario La Paz. Madrid


RESUMEN

La diabetes mellitus está presente en aproximadamente una quinta parte de los pacientes que sufren un síndrome coronario agudo. Es un factor de riesgo cardiovascular independiente que se suele asociar a otros, como la hipertensión, la obesidad y la dislipemia formando parte del llamado síndrome plurimetabólico, que tiene como nexo común la resistencia a la insulina. Las alteraciones metabólicas y hematológicas características de los pacientes con síndrome metabólico dan lugar a una precoz, severa y rápida progresión de la enfermedad coronaria. El tratamiento óptimo del síndrome coronario agudo en el enfermo hipertenso diabético continúa siendo un desafío para la cardiología actual por lo que se impone una prevención eficaz. El adecuado control tensional y lipídico, junto con la abstención de fumar y la practica de ejercicio físico han demostrado mayor eficacia preventiva incluso que el control glicémico. Así el tratamiento intensivo con estatinas y los IECAs reducen significativamente la morbi-mortalidad en los pacientes diabéticos. Otros tratamientos, como los beta-bloqueantes y trombolíticos han mostrado el mismo beneficio en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos, pero son infrautilizados en la población diabética. La mejor opción de tratamiento revascularizador, sobre todo en enfermedad multivaso, continúa siendo controvertido. La angioplastia se asocia a una alta tasa de restenosis y a una revascularización incompleta. La introducción del stent y el abciximab redujo de forma significativa estas complicaciones del intervencionismo coronario. Los injertos arteriales de mamaria son la mejor alternativa en la enfermedad multivaso.

INTRODUCCIÓN

La aterosclerosis es la principal causa de muerte entre los pacientes con DM tipo 2, debido fundamentalmente a su marcada disfunción endotelial, con estress oxidativo significativamente aumentado, su perfil lipídico aterogénico, su frecuente asociación con la HTA y su estatus protrombótico, por lo que hoy día se considera esta entidad como una enfermedad vascular. Los pacientes diabéticos presentan un mayor riesgo de sufrir un síndrome coronario agudo (SCA) y un pronóstico posterior al evento más sombrío que los pacientes no diabéticos. También aquellos pacientes diabéticos sometidos a revascularización, tanto percutánea como quirúrgica, presentan una peor evolución a corto y a largo plazo comparado con la población no diabética. Existen otros problemas cardiológicos específicos en los pacientes diabéticos como son la cardiomiopatía diabética y la neuropatía autonómica, los cuales pueden provocar insuficiencia cardíaca, isquemia silente, y un riesgo incrementado de arritmias ventriculares.

SÍNDROME METABÓLICO ASOCIADO A
DIABETES MELLITUS

La aterosclerosis es la responsable del 80% de la mortalidad y del 75% de los ingresos hospitalarios en los pacientes diabéticos. (Figuras 1 y 2). Estudios necrópsicos han demostrado que la aterosclerosis coronaria de los pacientes diabéticos es más difusa y severa que en la población no diabética. Este hallazgo fue corroborado por estudios coronariográficos. La explicación de estos hallazgos se basa en el perfil lipídico, estatus protrombótico y a la asociación con HTA. Los tres componentes de la “dislipemia aterogénica” asociada a la DM tipo 2 son: niveles incrementados de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, descenso de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de baja densidad (LDL) de pequeño tamaño y densas. Este patrón lipoproteíco aterogénico suele estar presente años antes del desarrollo de la DM. (Figura 3).


La DM predispone a anomalías en la funcionalidad plaquetaria, y en los sistemas de coagulación y fibrinolítico, que favorecen el proceso trombótico. Las plaquetas exhiben un aumento en su adhesividad y agregabilidad . Factores protrombóticos como el VII, factor de von Willebrand y el fibrinógeno presentan niveles sanguíneos aumentados en los pacientes diabéticos. El inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) está aumentado en sangre y en la pared arterial de pacientes diabéticos e individuos con resistencia a la insulina produciendo una alteración en el sistema fibrinolítico.
Tanto en la HTA como en la DM se han descrito alteraciones en la función endotelial, que hoy sabemos es el estadío más precoz del proceso aterogénico. La disfunción endotelial precede tanto a las complicaciones macro como microvasculares de la DM. El primer mediador de la disfunción endotelial diabética es la hiperglucemia, que induce un incremento en la producción de radicales libres de oxígeno y favorece la glicación no enzimática de lipoproteínas, con los consiguientes efectos aterogénicos. (Figuras 4 a 7).



SÍNDROME CORONARIO AGUDO:
OPCIONES TERAPEUTICAS

Se ha podido comprobar el mismo o incluso mayor beneficio del tratamiento de un SCA en pacientes diabéticos frente a los no diabéticos, y dado que el riesgo absoluto en pacientes diabéticos es mayor, el beneficio absoluto también será mayor.

A. Tratamiento específico de los SCA con elevación del segmento ST
En un análisis realizado por el Fibrinolytic Therapy Trialists´ Collaborative Group sobre 43.073 pacientes de los cuales 4.529 eran diabéticos, se demostró un beneficio absoluto mayor con el tratamiento trombolítico en el grupo de pacientes diabéticos que en el grupo de no diabéticos. La fibrinolisis salvó 37 vidas por 1000 habitantes a los 35 días en los pacientes diabéticos frente a las 15 por 1000 habitantes en los pacientes no diabéticos (1). A pesar de este gran beneficio, los pacientes diabéticos suelen recibir con menos frecuencia el tratamiento fibrinolítico y con más retraso, probablemente debido a la isquemia silente y a una presentación del cuadro isquémico más atípica. El grado TIMI alcanzado tras la trombolisis es similar entre los pacientes diabéticos y los no diabéticos sin incremento de la tasa de hemorragias mayores ni sangrado intraocular en los pacientes diabéticos. (Figuras 8 a 19).









Angioplastia primaria: La angioplastia primaria ofrece mejor pronóstico al diabético frente al tratamiento fibrinolítico, al conseguir una rápida y completa restauración del flujo anterógrado en la arteria ocluida. En estudios preliminares que analizaron el subgrupo de pacientes diabéticos, la mortalidad fue del 2.2%, la tasa de reinfartos del 9% y el 86% de pacientes estaban libres de complicaciones isquémicas al año de seguimiento. La utilización del stent intracoronario en la angioplastia primaria, demostró mayor eficacia que la angioplastia convencional . El uso concomitante de la doble terapia antiagregante, la ticlopidina o el clopidogrel con la aspirina, mejoró los resultados obtenidos con el implante del stent al reducir la tasa de trombosis aguda. Otros potentes antiagregantes, como los inhibidores plaquetarios GP IIb/IIIa demostraron disminuir la tasa de complicaciones isquémicas en pacientes sometidos a angioplastia convencional o angioplastia con stent. En el estudio ADMIRAL (2) se constató una reducción significativa en la tasa de mortalidad a los 6 meses en el subgrupo de pacientes diabéticos tratados con abciximab frente a los diabéticos tratados con placebo (0% vs 16.7%, p=0.02), así como una reducción de la incidencia de re-infarto o necesidad de una nueva revascularización.

Terapia metabólica con insulina-glucosa. El objetivo de la terapia metabólica con glucosa e insulina es evitar el daño miocárdico producido por un metabolismo anaeróbico durante la fase de isquemia. En el estudio Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) (3) los pacientes diabéticos fueron aleatorizados a recibir una infusión de insulina y glucosa durante las primeras 24 horas del infarto de miocardio, continuándose posteriormente con insulina subcutánea al menos durante 3 meses. Al año se observó una reducción significativa en la mortalidad en el grupo tratado, alcanzando una reducción relativa de la mortalidad del 52% en un subgrupo de pacientes con un riesgo cardiovascular bajo y que no recibía tratamiento previo con insulina. Este beneficio se obtuvo principalmente a costa de una disminución en reinfartos fatales y a un menor deterioro de la función ventricular y se mantuvo a los 5 años de seguimiento.

B. Tratamiento específico del SCA sin elevación del segmento ST

La alta morbi-mortalidad de los pacientes diabéticos tras una angina inestable / infarto sin onda Q se corroboró en un reciente análisis procedente del registro OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) (4), en el cual a los 2 años los pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular previa tuvieron la misma morbi-mortalidad que los pacientes no diabéticos con enfermedad coronaria establecida después de sufrir un SCA.
Heparinas de bajo peso molecular. Las heparinas de bajo peso molecular demostraron la misma o mayor eficacia que la heparina no fraccionada, pero con mayores ventajas al tener un efecto biológico más predecible y una vía de administración más cómoda . En general, estos estudios mostraron un beneficio en todos los subgrupos de enfermos, incluidos los pacientes diabéticos. Así, en el estudio TIMI 11b la enoxaparina mostró un mayor beneficio en el grupo de pacientes de más alto riesgo (5) y en el estudio GUSTO IIb hubo un mayor beneficio, aunque no significativo, de la hirudina sobre la heparina no fraccionada en los pacientes diabéticos.
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. Un subanálisis del ensayo PRISM-PLUS (6) realizado en pacientes diabéticos mostró una reducción en la mortalidad y en la tasa de infarto de miocardio superior en el grupo tratado con tirofibán más heparina que en el grupo de pacientes tratados sólo con heparina. Aunque fue evidente un beneficio en el grupo de pacientes diabéticos que se manejó con tratamiento médico, el mayor beneficio fue en aquellos pacientes sometidos a revascularización percutánea o quirúrgica. Interesantemente el grado de reducción de los eventos isquémicos en los pacientes diabéticos fue superior a los no diabéticos, manteniéndose a los 6 meses una reducción del 42% en las tasas de muerte e infarto.

C. Tratamiento médico convencional para todos los SCA

Acido acetilsalicílico. La magnitud del beneficio de la aspirina en pacientes diabéticos es similar al observado en pacientes no diabéticos, sin un exceso de complicaciones hemorrágicas. La American Heart Association recomienda aspirina a una dosis entre 80 y 325 milígramos diarios en prevención primaria en pacientes diabéticos de alto riesgo y lógicamente en prevención secundaria.
Beta-bloqueantes. La utilización de los beta-bloqueantes en los pacientes diabéticos con un síndrome SCA siempre fue menor comparado con la población no diabética. Esto se debe al enmascaramiento de los síntomas de la hipoglucemia y al aumento de la glucemia que producen estos fármacos. Sin embargo el evidente beneficio neto de esta terapia aconseja su utilización en este grupo de pacientes que presentan una altísima morbi-mortalidad como es la población diabética.
Hipolipemiantes. La hipertrigliceridemia con niveles bajos de HDL es la anormalidad lipídica característica detectada en diabéticos tipo 2, por lo que el tratamiento con fibratos sería el más adecuado en esta dislipemia. En el Helsinki Heart Study, el gemfibrocilo redujo la incidencia de eventos coronarios en pacientes con DM tipo 2. Cuando la anormalidad lipídica fundamental es un colesterol LDL alto, las estatinas son la terapia de elección. En un subanálisis del Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) de prevención secundaria, la simvastatina redujo los niveles de LDL colesterol de forma similar en pacientes diabéticos y en no diabéticos, pero la reducción en la mortalidad a los 5 años fue mayor en el grupo de pacientes diabéticos (55% vs 32 %) (6). Resultados similares ocurrieron en el estudio Cholesterol And Recurrent Events (CARE) que evaluó la pravastatina en pacientes postinfarto y con niveles medios de LDL colesterol. Se observó una mayor reducción en la aparición de eventos isquémicos y en la necesidad de revascularización en los pacientes diabéticos frente a los no diabéticos a los 5 años.
Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAs). Los IECAs demostraron en humanos proteger contra el desarrollo de la aterosclerosis. En el estudio Trial on Reversing Endotelial Dysfunction (TREND) el quinapril mejoró la disfunción endotelial en pacientes con enfermedad coronaria (8). Este beneficio fue confirmado recientemente en el estudio HOPE (9), en el cual 3577 pacientes diabéticos con riesgo cardiovascular se aleatorizaron a ramipril frente a placebo. Se observó una reducción del 25% en el objetivo primario (muerte, infarto, ictus), con una reducción adicional en el riesgo de desarrollo de nefropatía. Un hallazgo importante es el hecho que la reducción de los eventos fue similar en pacientes con o sin disfunción ventricular izquierda. Ante estos resultados sería recomendable el tratamiento con IECAs en cualquier paciente diabético con múltiples factores riesgo, enfermedad vascular establecida o microalbuminuria. También se obtuvo un extraordinario beneficio en los pacientes diabéticos que sufrieron un infarto de miocardio complicado con disfunción sistólica ventricular izquierda, con una reducción significativa en la mortalidad y en el riesgo de progresión a una insuficiencia cardíaca severa. Como hemos mencionado previamente, los pacientes diabéticos tienen un riesgo muy alto de padecer insuficiencia cardíaca, ante lo cual, el tratamiento con IECAs demostró reducir la morbi-mortalidad en mayor grado en los pacientes diabéticos que en los pacientes no diabéticos.
Control glucémico. En el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (10) 3867 pacientes con DM tipo 2 fueron aleatorizados a tratamiento intensivo con sulfonilureas o insulina frente a tratamiento convencional, con un seguimiento de 10 años. El UKPDS mostró una reducción significativa en el riesgo de complicaciones microvasculares. También se observó una reducción en la mortalidad y en la incidencia de infarto de miocardio del 16%, quedándose al límite de la significación estadística (p=0.052). No se observaron efectos adversos con el tratamiento con sulfonilureas. Sin embargo el hallazgo más importante fue el mayor beneficio pronóstico del control tensional riguroso frente al control metabólico. Así, este estudio aleatorizó a 1148 pacientes hipertensos a un control estricto de la presión arterial (<150/85) con captopril o atenolol como primera línea de tratamiento frente a un control menos estricto. A los 8 años hubo una reducción en la mortalidad del 32% (p=0.019), en las complicaciones microvasculares del 37% (p=0.009), en los accidentes cerebrovasculares del 44% (p=0.013) y en los infartos de miocardio del 21% (p=0.13, no significativo). El captopril y el atenolol fueron igualmente eficaces tanto en la reducción de la presión arterial como de las complicaciones diabéticas. El estudio HOT también demostró disminuir la aparición de infartos de miocardio en pacientes tratados intensamente con una presión arterial diastólica ≤ 80 mmHg comparado con presiones diastólicas de ≤ 85 o ≤ 90 mmHg, aunque las diferencias tampoco llegaron a la significación estadística. Basado en los resultados de estos recientes estudios se recomienda en pacientes diabéticos un objetivo tensional <130/80 mmHg , e incluso cifras más bajas serían recomendables para los pacientes diabéticos con microalbuminuria, en los cuales el tratamiento de elección serían los IECAs que demostraron su beneficio renoprotector independientemente de la reducción en las cifras de presión arterial.

D. Opciones de revascularización en los pacientes diabéticos

Entre un 20-25 % de los pacientes con un SCA son diabéticos, y los criterios para decidir inicialmente entre una estrategia invasiva o conservadora son los mismos para los pacientes diabéticos que para los no diabéticos. También aproximadamente el 20% de los pacientes sometidos a revascularización coronaria son diabéticos.

Papel de los inhibidores GP IIb/IIIa en el intervencionismo coronario. Los inhibidores plaquetarios GP IIb/IIIa han mejorado el pronóstico de los pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo. El metanálisis de tres estudios (EPIC, EPILOG y EPISTENT) con 1.462 pacientes diabéticos el tratamiento con abciximab redujo la mortalidad de un 4.5% a un 2.5% (p=0.031) y en 5.072 pacientes no diabéticos la reducción fue del 2.6% al 1.9% (p=0.09) al año de seguimiento. Esta reducción resultó independiente de si el procedimiento fue realizado con angioplastia convencional o con stent. La reducción en la mortalidad resultó especialmente llamativa en aquellos pacientes con el síndrome metabólico (8.1% vs 4.2%, p=0.07) y en aquellos pacientes diabéticos con enfermedad multivaso (7.7% a 0.9%, p=0.018). La incidencia de infartos de miocardio se redujo de un 11.6% a un 6.0% (p<0.001), especialmente en infartos sin onda Q. Un aspecto importante es que hubo una tendencia, aunque no significativa, a una menor necesidad de nueva revascularización en el grupo de pacientes tratados con abciximab.

Papel de la cirugía de revascularización coronaria. Al igual que en las anteriores formas de revacularización, la DM se ha identificado como un importante predictor de progresión y oclusión de puentes coronarios. El Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) (11) incluyó a 1.829 pacientes entre 1988 y 1991 con enfermedad multivaso (64% con angina inestable) de los cuales 353 (19%) eran diabéticos, y fueron aleatorizados a angioplastia vs cirugía. A los 5 años de seguimiento la supervivencia global fue mejor en pacientes diabéticos aleatorizados a cirugía coronaria que en aquellos aleatorizados a angioplastia (80.6 % vs 65.5%). Recientemente se comunicaron los resultados a 7 años y las diferencias en cuanto a supervivencia fueron mayores (76.4% en el grupo de cirugía vs 55.7% en el grupo de angioplastia). El beneficio en los pacientes diabéticos sometidos a cirugía cardíaca estuvo limitado a pacientes que recibieron al menos un puente arterial de mamaria interna y no en aquellos que recibieron injertos venosos (supervivencia del 83.2% en los operados que recibieron al menos un injerto arterial, 54.5% en los que recibieron injertos venosos y 55.5% en pacientes revascularizados con angioplastia). La cirugía coronaria no modificó la incidencia posterior de infartos de miocardio, pero sí redujo enormemente la alta mortalidad después de un infarto (80% sin cirugía coronaria vs 17% con cirugía coronaria), efecto que ocurrió exclusivamente en los pacientes diabéticos. De otros estudios más pequeños que compararon ambas estrategias de revascularización, como el Emory Angioplasty Versus Surgery Trial (EAST), el Coronary Angioplasty Versus Bypass Revascularization Investigation (CABRI) y el Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-1) se obtuvieron resultados concordantes con el BARI en pacientes similares, o sea, diabéticos con enfermedad multivaso. Los resultados en pacientes diabéticos del estudio ARTS (12), primer estudio que comparó angioplastia coronaria con stent frente a cirugía coronaria en pacientes con enfermedad multivaso y en el que fueron aleatorizados 112 pacientes diabéticos a implantación de stent y 96 a cirugía coronaria. Al año de seguimiento hubo una mayor mortalidad e incidencia de infartos de miocardio en el grupo sometido a revascularización percutánea, aunque estadísticamente no resultó significativo. A los 12 meses la necesidad de nueva revascularización fue mayor en el tratado con stent (22.3% vs 3.1 %, p<0.001) y el coste al año en dólares fue mayor para el grupo de cirugía coronaria (16.585$ vs 12.855$, p>0.001). Es importante resaltar que en este estudio el 89% de los pacientes intervenidos de puentes coronarios recibieron al menos un injerto de mamaria y tan sólo el 3.5 % de los pacientes sometidos a angioplastia con stent recibieron abciximab.
Por tanto, podemos decir que la estrategia de revascularización óptima en pacientes diabéticos todavía no está definida y es un desafío para la cardiología. Las alteraciones metabólicas, hematológicas y biológicas hacen que la revascularización percutánea en pacientes diabéticos no sea tan efectiva como en los no diabéticos, probablemente debido a una revascularización incompleta, a una alta tasa de restenosis y a una rápida progresión de la enfermedad coronaria (en un espacio corto de tiempo aparecen nuevas lesiones que no fueron tratadas). Los inhibidores GP IIb/IIIa son fármacos esperanzadores en este grupo de pacientes diabéticos, ya que redujeron la morbi-mortalidad tal como hemos mencionado, al nivel de la población no diabética. La cirugía de revascularización coronaria mostró un efecto protector a largo plazo, probablemente salvando el miocardio distal mediante la derivación sanguínea a través de los injertos coronarios. Se necesita un estudio prospectivo que compare la revascularización percutánea con stent y abciximab frente a la cirugía coronaria. Tampoco tenemos información acerca del uso de injerto con doble mamaria interna en pacientes diabéticos frente a los que reciben sólo uno, el de mamaria interna izquierda. En estos estudios que hemos mencionado de revascularización coronaria no existe información válida sobre el papel que ejerce el control metabólico en la progresión de la enfermedad coronaria. El estudio BARI II que actualmente está en fase de reclutamiento de enfermos, aportará información sobre el potencial beneficio del estricto control metabólico (objetivo de Hb A1c< 7.0%) comparando glitazonas, sulfonilureas e insulina, en combinación con distintas estrategias revascularizadoras, incluido la implantación de stent y los injertos de mamaria. (Figura 17).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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