revista ARTÍCULO DE REVISIÓN (I). Volumen 7 – Número 2 – Diciembre 2004

INFLAMACIÓN Y ATEROSCLEROSIS 2ª PARTE
POSIBLES AGENTES CAUSANTES. TRATAMIENTOS Y ENSAYOS CLÍNICOS

Luis Escosa Royo; Eva Moreno Esteban; José Gabriel Galache Osuna; Francisco Monzón Lomas; José Javier Salazar González; Juan Sánchez-Rubio Lezcano; Luis Javier Placer Peralta
Servicio de Cardiología Hospital Universitario Miguel Servet

INFLAMATION AND ATEROSCLEROSI


Los factores de riesgo cardiovascular convencionales, las modificaciones en el estilo de vida y las intervenciones preventivas, no explican completamente las variaciones geográficas y temporales en la prevalencia o la gravedad de la cardiopatía isquémica. Existe actualmente un profundo interés, en la investigación dirigida hacia la búsqueda de otros factores de riesgo aterogénico.
El papel potencial de los agentes infecciosos comunes en la patogénesis y la progresión de la aterosclerosis, ha sido estudiado en numerosos artículos y editoriales de forma creciente en la última década.
La presencia de linfocitos activados en las placas de ateroma de los pacientes con angina inestable, sugiere la existencia de un estímulo antigénico.

¿Cuál es el elemento responsable de la activación inmunológica?
Se han propuesto varios agentes infecciosos (Tabla I) que pueden actuar como antígenos en este contexto, sin embargo, esta afirmación debe de ser tomada con cautela.

1.- La Chlamydia pneumoniae es posiblemente el mejor candidato actual para valorar la asociación con la enfermedad coronaria.
Presenta varios antígenos que se utilizan en los test diagnósticos habituales.
–    Antígeno de membrana exterior. MONP.
–    El lipopolisacárido ( endotoxinas). LPs.
–    La proteína HSP 60 particularmente importante en
su relación con la enfermedad coronaria.

Existe una evidencia. La concentración de Chlamydia pneumoniae es mucho mayor en las placas ateroscleróticas ( 70% de las muestras) comparada con el tejido no aterosclerótico ( 4%).

¿Cómo es capaz de desplazarse hasta allí?
La Chlamydia pneumoniae llega a los tejidos a través de una infección respiratoria. Los macrófagos alveolares son colonizados por ella y producen citocinas inflamatorias y radicales libres de oxígeno capaces de infectar la sangre dañando los vasos y diseminándose a otros tejidos.
En la (Tabla II), se recogen los fenómenos observados en las diferentes células inoculadas por Chlamydia pneumoniae.
Llama la atención:
a)    La susceptibilidad de todo tipo de células.
b)    La persistencia de células infectadas crónicamente
que liberan Chlamydia pneumoniae.
c)    El aumento de la movilidad de todos los tipos
celulares.
d)    El aumento de la capacidad proliferativa de las
células supervivientes.
e)    El notable incremento de las células musculares
lisas que se transforman en espumosas.
f)    La pérdida de adherencia y la formación de agre-
gados de las células endoteliales muertas.

A nivel vascular se ponen en marcha todos los mecanismos de la inflamación-aterosclerosis ya comentados en un artículo anterior.
En presencia de los factores de riesgo coronario (entre los que destaca el aumento de LDL colesterol), (Figura 1) se produce la infección por la Chlamydia pneumoniae activando los monocitos.
– El antígeno proteico HSP 60 (1) de la Chlamydia, ocasiona la oxidación y modificación del LDL colesterol, por un mecanismo superóxido dependiente e inhibido por la vitamina E.
Se pone en marcha el mecanismo de disfunción de las células endoteliales, migración de las células musculares lisas, secreción de citocinas y otros.
– Los monocitos, con el LDL colesterol oxidado acumulado, formarán a partir de los macrófagos las células espumosas. En este proceso, es determinante, el papel del antígeno de la Chlamydia lipopolisacárido endotoxina (LPs), el cual, actúa por un mecanismo independiente del receptor de la apoproteína B/E, (inhibido por un lípido X, antagonista del LPs (2), que interfiere mediante un mecanismo dosis-dependiente la capacidad de dicho antígeno de la Chlamydia, para inducir la formación de las células espumosas). Todo ello, finalmente lleva al desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
Surge la pregunta de si los macrófagos con la Chlamydia se depositan pasivamente en las placas de ateroma, o bien, son las propias bacterias las causantes directas de la lesión endotelial que lleva a la aterosclerosis.
La primera evidencia de una asociación entre Chlamydia pneumoniae y cardiopatía isquémica, fue publicada en 1988 por Saikku y cols. (3). Danesh y cols. (4) mostraron como en 18 estudios seroepidemiológicos publicados ( incorporando un total de 2700 casos), existía una correlación, entre el incremento del título de anticuerpos frente a Chlamydia pneumoniae y un aumento de 2 a 4 veces en la prevalencia de cardiopatía isquémica.
Aunque los estudios apoyan fuertemente una asociación real entre Chlamydia pneumoniae y enfermedad aterosclerótica, se aprecian algunas limitaciones:

–    Existen pocos datos procedentes de estudios
prospectivos.

–    El diagnóstico de infección crónica por Chlamydia
pneumoniae ha sido difícil de confirmar por métodos
indirectos.

–    Los cortes variables en el título de anticuerpos se
han utilizado para definir la seropositividad y,
potencialmente, los ensayos para la medición de
anticuerpos tienen una baja reproducibilidad (5),
pudiéndose ver afectados por reacciones cruzadas
a otros antígenos, por ello, la relación entre una
infección crónica por Chlamydia pneumoniae y la
seropositividad en el establecimiento de la
cardiopatía isquémica no está todavía clara.

En los últimos años, se han publicado importantes estudios epidemiológicos, que demuestran una asociación positiva entre títulos elevados de anticuerpos anti-Chlamydia y eventos coronarios (6) (7), también los ha habido que sugieren la no existencia de asociación entre dichos anticuerpos y la enfermedad coronaria (8) (9).
Se han realizado estudios (66), que indican la asociación de Chlamydia pneumoniae con Micoplasma pneumoniae en la aterosclerosis, ambas se encuentran en cantidades elevadas en la inflamación de la adventicia con remodelado positivo del vaso, en segmentos trombosados de arteria coronaria de pacientes que fallecieron con un infarto agudo de miocardio. Dichas bacterias, al asociarse, pueden aumentar su virulencia. Por otra parte Micoplasma pneumoniae, es un microorganismo que para sobrevivir, requiere colesterol, al estar formada su membrana externa por el mismo.

2.- Helicobacter pylori. Es un pequeño bacilo gram negativo, que coloniza la mucosa gastrointestinal estando implicado en el desarrollo de gastritis crónica, úlcera péptica y cáncer gástrico.
El Helicobacter pylori, coloniza aproximadamente el estómago del 50% de los adultos que muestran serología positiva al germen. Constituye la más común de las bacterias patógenas en los humanos.
Cunningham y col. informaron de la presencia de Helicobacter pylori en placas ateromatosas (First European Congress of Chemotherapy), en otros estudios no ha sucedido lo mismo (10).
Los sujetos seropositivos muestran (15):
–    Elevación del colesterol y triglicéridos, disminu-
ción de las HDL. (11) (12).

–    Aumento del fibrinógeno y factor VII.

–    Disminución de la agregación los antioxidantes
(disminuye la oxidación de las LDL) (11).

–    Promueven la agregación plaquetaria en la micro-
circulación de la mucosa gástrica (13).

En algunos estudios, parece ser que Helicobacter pylori incrementa los niveles de homocisteína (no ha podido confirmarse en el ARIC), secundariamente a la disminución en la absorción de la vitamina B12 y folato (14).
No se ha demostrado definitivamente, la asociación del germen con los marcadores plasmáticos de inflamación (16). Parece posible que en algunas ocasiones, Helicobacter pylori puede acompañarse de niveles elevados de leucocitos (17) (18) y proteína C reactiva (19), citocinas (20) (21), prostaglandinas (22) (23), leucotrienos (24) y activación plaquetaria (25) (26), dudosa elevación de TNF-alfa (27).
Un metaanálisis realizado en estudios prospectivos, encontró un ligero aumento de riesgo no significativo, en los seropositivos con cardiopatía isquémica (24), no obstante, un reciente metaanálisis de Danesh y Peto (29), que agrupaba a 10000 pacientes en 18 estudios y el ARIC, que incluía a 15792 casos, han concluido y luego reafirmado en un estudio holandés (30) y otro finlandés (31), que no existe asociación entre el Helicobacter pylori y un mayor riesgo de cardiopatía isquémica.
Los pacientes con Helicobacter pylori capaces de producir la proteína citotóxica CagA, es dudoso que presenten mayor riesgo de enfermedad coronaria. Pasceli y col. (32) vieron una mayor prevalencia de la infección por Helicobacter pylori CagA+, en pacientes con cardiopatía isquémica respecto a la población control.

3.- Entre los herpes virus, se ha estudiado la posible asociación del citomegalovirus y en menor medida del virus del herpes simple, con la enfermedad aterosclerótica.
En un metaanálisis de los tres estudios prospectivos publicados, no se encontró un mayor riesgo de cardiopatía isquémica en los seropositivos a citomegalovirus frente a los seronegativos (33). En todos ellos llama la atención, la prevalencia de serología positiva de citomegalovirus en los grupos control.
Posiblemente, el citomegalovirus puede desempeñar un papel en la progresión de la aterosclerosis, una vez que la placa ya se encuentra desarrollada, su papel está mucho menos claro en los estadios más precoces. La presencia de serología positiva a citomegalovirus, se ha asociado con un mayor riesgo de reestenosis tras la angioplastia (34), aterectomía coronaria (35) y aterosclerosis coronaria acelerada tras el trasplante cardíaco (36) (37).

4.- Las infecciones dentales (periodontitis), también han demostrado en algunos estudios (38) (39) (40) (41), como los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, incrementan el riesgo de morbi-mortalidad cardíaca, pero con una baja asociación epidemiológica.

Conclusión:

–    Existen varios agentes infecciosos (Tabla III) posible-
mente implicados en el mecanismo inflamatorio de la
aterosclerosis.

–    Los metaanálisis realizados (Tabla IV) indican una
pobre asociación epidemiológica entre el riesgo de
cardiopatía isquémica y Helicobacter pylori, infeccio-
nes por Citomegalovirus e infecciones dentales. Puede
existir una mayor asociación (por confirmar) entre la
Chlamidia pneumoniae y dicha patología.

ENSAYOS CLÍNICOS CON ANTIBIOTERAPIA

Se han realizado varios ensayos experimentales y clínicos, con antibióticos de la familia de los macrólidos, tetraciclinas y quinolonas, para el tratamiento de enfermedades crónicas (42)(43). Actualmente se está tratando de buscar una conexión entre antibioterapia e inflamación- aterosclerosis.
Dentro de estos estudios destacan:
– The British Study. Gupta y col.(44) en el St George´s Hospital Medical School de Londres. Seleccionaron 220 varones con infarto de miocardio, 80 de ellos con serología positiva frente a Chlamydia pneumoniae, había transcurrido una media de 45±30 meses desde el infarto agudo de miocardio. 40 pacientes tomaron azitromicina (500 mgrs/día entre 3 y 6 días; en ambos casos pudieron repetirse tandas similares a los tres meses). 20 pacientes recibieron placebo y otros 20 no recibieron nada.
Se valoraron los nuevos eventos cardiovasculares en un seguimiento medio de 18 meses. Los pacientes tratados con antibioterapia tuvieron un 8% de eventos cardiovasculares, el grupo placebo presentaron 25% de los mismos (p= 0.03). Llama la atención la alta incidencia de eventos en el grupo sin tratamiento (la tasa esperada sería sobre el 5-6% anual).
– Estudio ROXIS (45), Argentina. 202 pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q.
Doble ciego, randomizado, prospectivo, multicéntrico, placebo controlado.
Recibieron roxitromicina 102 casos (150 mgrs/12 horas durante 30 días), a 100 casos se les administró placebo. Fueron 6 meses de seguimiento y no se tuvo en cuenta la serología frente a Chlamidia pneumoniae.
Al mes, el grupo con infarto y antibiótico presentaron un 2% de eventos cardiovasculares, los que recibieron placebo el n° de eventos fue del 9% en este mismo periodo (p= 0.03). A los 6 meses, el grupo de infarto y antibiótico mostró un 8.7% de eventos y los infartos con placebo un 14.6% , la diferencia en este tiempo no fue tan significativa estadísticamente (p= 0.25). Los eventos durante el seguimiento fueron: infarto con roxitromicina (1.1% isquemia recurrente, 0% infarto agudo de miocardio y 0% muerte cardíaca). Infarto con placebo (5.4% isquemia recurrente, 2.2% infarto agudo de miocardio y 2.2% muerte cardiaca).

– Estudio ACADEMIC (46). EEUU. N° importante de pacientes (n=302) con cardiopatía isquémica documentada, 89% varones, 64 años de edad media. Anticuerpos antichlamydia positivos.
Randomizado, doble ciego.
Recibieron 150 pacientes azitromicina (500 mgrs/día durante tres días, posteriormente 500 mgrs a la semana durante tres meses), el grupo placebo estaba constituido por 152 casos.
A los 3 y 6 meses de seguimiento se valoraron: eventos cardiovasculares, antic. antichlamidia, proteína C reactiva, marcadores inflamatorios (IL-1, IL-6, TNF- alfa).

Los resultados fueron (Tabla V):

•    No cambiaron los marcadores séricos inflamatorios
a los 3 meses en ambos grupos, descenso de los
mismos en los casos con antibioterapia a los seis
meses.

•    Descenso de la IL-6 (responsable de la proteína C
reactiva ) en el grupo con antibioterapia.

•    Ningún efecto sobre los títulos de anticuerpos
antichlamidia en ambas series.

•    No existieron cambios en los eventos cardiovascu-
lares en las dos ramas durante el seguimiento.

– El estudio STAMINA (67). Se desarrolló en el Saint George´s Hospital (Londres – Profesor Kaski). Doble ciego, randomizado, placebo controlado. Fueron 325 pacientes con IAM o angina inestable, 69% varones entre 18-80 años. Recibieron placebo 107 pacientes, amoxicilina 500 mgrs/ 2 veces al día + metronidazol 400 mgrs/ 2 veces al día + omeprazol 20 mgrs/ 2 veces al día. 111 pacientes, azitromicina 500 mgrs / 1 vez al día – 3 días + metronidazol 400 mgrs/ 2 veces al día + omeprazol 20 mgrs/ 2 veces al día. Un año de seguimiento.

•    Descendió el fibrinógeno en ambos grupos con
antibiótico sin significación estadística. Mayor
descenso de la proteína C reactiva los pacientes
con amoxicilina y angina inestable, no ocurriendo
en casos con IAM.

•    No existieron diferencias en la mortalidad total.
p=0.98.

•    A las doce semanas, reducción del 36% en todos
los eventos ( muerte cardíaca, reingreso por angina
o IAM ) en los pacientes con tratamiento antibiótico
comparado con placebo. P=0.02. Persistió la
situación al año del seguimiento.

En la 51 st Annual Scientific Sessions of American College of Cardiology 2002, se han comunicado los resultados preliminares de los estudios WIZARD y AZACS.

– El estudio WIZAR (47) de 3500 pacientes post-infarto agudo de miocardio presentado en las seis semanas previas. Multicéntrico (Canadá, EEUU, Europa – España (Hospital Clínico Universitario de Zaragoza).
Títulos elevados de anticuerpos antichlamidia.
Aleatorizados a recibir: Azitromicina (600 mgrs/día durante tres días seguidos de 600 mgrs a la semana durante 11 semanas ), por otro lado el grupo placebo. 3 años de seguimiento.
Valoración de eventos cardíacos (mortalidad total y cardíaca, hospitalización por angina, infarto agudo de miocardio y necesidad de revascularización). Concluido al parecer a los dos años (no publicado), sin diferencias significativas bajo tratamiento antibiótico.

– El estudio AZACS (68) incluye 1400 pacientes con angina inestable en tratamiento con bajas dosis de azitromicina o placebo.
A los seis meses de seguimiento, al parecer (no publicado), no existían diferencias estadísticamente significativas en todas las causas de mortalidad, IAM no fatal o isquemia recurrente que precisara revascularización.
Existen una serie de estudios realizándose en este momento. Son: Estudio ACES y Estudio MARBLE.
– El estudio ACES en EEUU (48). 4000 pacientes con angina estable seguidos en 28 centros.
Randomizado, doble ciego, placebo controlado.
Recibe 600 mgrs/oral de azitromicina en una dosis a la semana durante un año el grupo con antibiótico. Seguimiento de 4 años.
El objetivo primario es valorar los eventos: muerte coronaria, infarto de miocardio no fatal, angina inestable y necesidad de revascularización.
El objetivo secundario es la modificación de los títulos de marcadores antiinflamatorios y de los anticuerpos antichlamidia.

– El estudio MARBLE se encuentran desarrollándose en el Saint George´s Hospital (Londres – Profesor Kaski). Parece ser valora la erradicación de la Chlamydia pneumoniae en pacientes a la espera de cirugía, se randomizan a recibir azitromicina o placebo. Pretende estimarse la reducción en la incidencia de acontecimientos cardíacos adversos y la progresión de la enfermedad a la espera de by- pass aortocoronario.

En conclusión, actualmente no sabemos (Tabla VI) si el efecto beneficioso observado anti-chlamydia se debe a la actividad antiinflamatoria (los antibióticos utilizados la presentan de una manera importante) o puramente antibiótico-antigermen-antiinflamatorio. Tener en cuenta que el breve tiempo de tratamiento antibiótico realizado, la diferente dosis o la distinta periodicidad de su administración, hace poco probable la erradicación de la chlamydia, en especial sus formas localizadas en la placa de ateroma o aquellas metabólicamente inactivas (49).

ENSAYOS CLÍNICOS CON ESTATINAS

Las estatinas no sólo desarrollan un efecto hipocolesterinemiante.
En un estudio realizado en Helsinki (50), posiblemente el primero que relacionaba las estatinas con la proteína C reactiva. Se valoraron a 66 pacientes (47 varones y 19 mujeres) con angina estable, dislipemia (aumento del colesterol y triglicéridos), edades medias de 61 años. Fueron randomizados a recibir 20 mgrs/día de atorvastatina o 20 mgrs/día de simvastatina, doble ciego, 12 meses de seguimiento. La proteína C reactiva se determinó basalmente, a los 4 meses y al final del estudio disminuyendo de una forma significativa durante la terapia.
– Un subgrupo del estudio CARE (51) de 472 pacientes, que no habían presentado eventos clínicos en un seguimiento de 5 años, demostró que la administración de pravastatina descendía la proteína C reactiva en un 17.4%; aquellos que recibieron placebo, la proteína C reactiva aumentó un 4.2% (p=0.007) (Figura 2) . Estos efectos persistían en los análisis estratificados para la edad, masa corporal, tabaquismo, tensión arterial y niveles basales de lípidos.
La magnitud del cambio en los niveles de LDL colesterol, no se correspondía con la modificación presentada en la proteína C reactiva (Figura 3).
También demostró (Figura 4) que los pacientes con angina estable e historia de infarto agudo de miocardio, la administración de 40 mgrs/día de pravastatina, descienden un 24% los eventos coronarios y ello estaba íntimamente unido a los niveles de factores de la inflamación.

Recientes valoraciones en pacientes con dislipemia combinada y angina estable, a los que se les administró 40 mgrs/día de pravastatina, 10 mgrs/día de atorvastatina y 20 mgrs/día de simvastastina. Demostró un descenso significativo en los niveles de proteína C reactiva de una manera similar, tras de 6 semanas de tratamiento y ello no se relaciona con la magnitud de la reducción del LDL colesterol (52) (54).

– También el AFCAPS/TExCAPS en prevención primaria, el tratamiento entre 20-40 mgrs/día de lovastatina, reducía los niveles de proteína C reactiva (53). En el primer año de tratamiento los 6605 pacientes disminuyeron sus niveles de proteína C reactiva un 14.8%. Aquellos con niveles medios de la misma más elevados, tuvieron significativamente mayor número de eventos en el seguimiento.

– En 889 pacientes del estudio 4S (55) con lesiones coronaria severas (>70% en al menos una arteria), las estatinas fueron administradas durante 3 años después de haber dividido los casos con proteína C reactiva > 1.7 mgrs/dl, entre 1.7-1.2 mgrs/dl e <1.2 mgrs/dl.

Los niveles de proteína C reactiva entre 1.7-1.2 mgrs/dl e <1.2 mgrs/dl, la diferencia en las curvas de supervivencia entre los pacientes que recibieron simvastatina y que no se les administró, aparecieron en el día 150 del seguimiento, en los niveles de proteína C reactiva superiores a 1.7 mgrs/dl, dicha diferencia se apreció desde el primer día.

– El ASAP Study (57) valora los efectos de atorvastatina versus simvastatina en la progresión de la aterosclerosis. Se trata de 325 pacientes con hipercolesterolemia familiar. No existen diferencias basales en ambos grupos. Se administra 80 mgrs/día de atorvastatina o 40 mgrs/día de simvastatina. Seguimiento a dos años.

Las conclusiones son:

• Descenso del LDL del 51% con atorvastatina y del 41% con simvastatina. p< 0.0001.
• Descenso de la proteína C reactiva del 34% con atorvastatina y del 9% con simvastatina. p= 0.002.
• La mayor reducción de la proteína C reactiva, se acompañó de mayor disminución del tamaño de la íntima.

– El DALI study (58) evalúa 186 pacientes con edades entre 45 y 75 años, diagnosticados de enfermedad coronaria y diabetes mellitus tipo II.
Doble ciego, randomizado, placebo controlado.
Se administra atorvastatina 10 mgrs/día (n=67 pac.), atorvastatina 80 mgrs/ día (n= 64 pac.) y placebo (n=55 pac.). 30 semanas de terapia.
Demuestra que altas dosis de atorvastatina (80 mgrs/día) reducen significativamente la proteína C reactiva en diabéticos con enfermedad coronaria.

– El ATOMIX Study (59). Se trata de pacientes con enfermedad cardiovascular y dislipemia mixta.
Doble ciego, randomizado.
Reciben bezafibrato (400 mgrs/día) frente a atorvastatina (10-40 mgrs/día con incrementos progresivos).
1 año de seguimiento.
La atorvastatina disminuye la proteína C reactiva, no sucediendo lo mismo con bezafibrato.

– El estudio PRINCE (56), evalúa 1702 pacientes sin enfermedad coronaria aleatorizados a recibir 40 mgrs/día de pravastatina o placebo. Por otro lado 1182 pacientes con enfermedad coronaria conocida, se les administra 40 mgrs/día de pravastatina a todos ellos.
Los niveles de lípidos, proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios se realiza basalmente a los 3 meses y a los 6 meses.
Multicéntrico, randomizado, se encuentra pendiente de resultados.
El objetivo primario es valorar la reducción de la proteína C reactiva con la estatina.
En segundo lugar, ver si los cambios en el LDL colesterol y la proteína C reactiva son dependientes o independientes.
En tercer lugar, si los descensos de proteína C reactiva con pravastatina son similares en prevención primaria y en secundaria. También se valoran los eventos durante el seguimiento.

ESTUDIOS CON ESTATINAS Y ANTIBIÓTICOS.

– Posiblemente el (PROVE-IT)- TIMI 22 es el estudio más interesante en desarrollo actual. (60).
Son 4160 pacientes con infarto agudo de miocardio o angina inestable de alto riesgo en los 10 días precedentes. Cifras de colesterol total iguales o inferiores a 240 mgrs/dl.
Internacional: Europa (Francia, Alemania, Italia, España, Inglaterra), Canadá, Estados Unidos y Australia.
Doble ciego, multicéntrico.
Recibieron la terapia habitual del infarto agudo de miocardio o del síndrome coronario agudo más ácido acetil salicílico. Se realizaron dos grupos, a uno se le administró 40 mgrs de pravastatina diarios (noche), el otro 80 mgrs de atorvastatina diarios (noche). Tras un periodo de dos semanas recibieron la mitad de cada grupo una quinolona (400 mgrs/ día/ 10 días de gatifloxacin – la otra mitad no la recibieron y se les administró placebo).Duración mínima del estudio entre 18 meses y 2 años.
El objetivo primario lo constituye: Muerte, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo con hospitalización, revascularización (ACTP/ by- pass aortocoronario después de 30 días de randomización), accidente cerebro vascular.
El objetivo secundario.
•    Relación del objetivo primario con la proteína C
reactiva.
•    Niveles lipídicos, fibrinógeno, anticuerpos anti C.
Pneumoniae.

ESTUDIOS CON ANTIINFLAMATORIOS.

Ridker y col. (61) observaron que en individuos aparentemente sanos (n= 543 varones), el ácido acetil salicílico a 325 mgrs/ días alternos, reducía la incidencia de acontecimientos (infarto agudo de miocardio o ictus), únicamente en aquellos que tenían unos valores de proteína C reactiva situados en el cuartil superior.
Kennon y col (62), en 304 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST, seguidos durante 12 meses, puntos finales del estudio: mortalidad cardiaca e infarto de miocardio no fatal.
Demuestran una asociación significativa entre las concentraciones de proteína C reactiva y el desarrollo de acontecimientos cardíacos futuros, especialmente en pacientes no tratados previamente con ácido acetíl salicílico (cada aumento de una desviación estándar en la proteína C reactiva, incrementó en más del doble, la probabilidad de acontecimientos cardíacos a los 30 días y a los 12 meses), sin embargo, en los pacientes tratados previamente con ácido acetíl salicílico (concentraciones inferiores de proteína C reactiva), dicho marcador no proporciona información útil sobre el riesgo cardíaco.
Se está comenzando a utilizar los COX-2 (celecoxib) comparativamente con el ácido acetíl salicílico, para valorar cambios en los marcadores de disfunción endotelial (TXA2, PGI2 y NO) (63), así como en la reducción de la isquemia silente (64).
El estudio NUT-2 (69) ha sido llevado a cabo en Buenos Aires. Se trata de 120 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST, 60 fueron tratados con meloxicam (inhibidor preferencial de la COX-2). Todos ellos recibieron heparina y AAS. El meloxicam redujo los acontecimientos coronarios (muerte, IAM, necesidad de revascularización) tanto en el periodo hospitalario como a los noventa días del seguimiento. Serán necesarios realizar estudios prospectivos de grandes series en tiempos prolongados, para valorar acontecimientos cardíacos adversos con el objetivo de obtener resultados fiables.
Como conclusión, el tratamiento de la inflamación en la cardiopatía isquémica , muestra hoy en día todavía muchos interrogantes:

•    ¿Los marcadores inflamatorios identifican a los pacientes en riesgo de sufrir eventos coronarios y predecir los mismos superando a otros métodos convencionales o en investigación (resonancia magnética, temperatura de la placa de ateroma) existentes en este momento?

• ¿Hay algún marcador inflamatorio (proteína C reactiva, IL-6 etc.) superior al resto?. ¿Es un buen marcador los títulos de anticuerpos antichlamydia?

En el primer interrogante la investigación es muy activa, posiblemente sea una de las claves y parece ir bien encaminada.
El segundo, es preciso saber que alrededor del 80% de las personas con enfermedad coronaria, tienen títulos positivos de anticuerpos antichlamydia IgG >1:8. La seropositividad a la chlamydia pneumoniae, es un marcador imperfecto de la persistencia de arteritis a chlamydia pudiendo existir falsos positivos y negativos.

• ¿Deben de utilizarse marcadores diferentes para las distintas fases de la cardiopatía isquémica?.

• ¿La inflamación produce cardiopatía isquémica o la cardiopatía isquémica produce inflamación?.

• ¿Existen tratamientos disponibles capaces de reducir los niveles de estos marcadores?. Los antibióticos (Tabla VII), las estatinas y la aspirina parecen ir bien, pero de momento no existen estudios concluyentes.

• ¿Que papel desempeñan los antibióticos en la terapia de la cardiopatía isquémica? ¿Efecto antichlamydia, efecto antiinflamatorio, ambos?.
Se sabe que la azitromicina es un macrólido de prolongada vida media, que se concentra preferentemente en los macrófagos. Tiene una potente acción antiinflamatoria in vitro (estabiliza los neutrófilos, reduce las citocinas inflamatorias, aumenta las citocinas antiinflamatorias). No obstante, se desconoce su dosis optima, la duración de la terapia y los intervalos de la misma en el tratamiento del mecanismo de la inflamación – aterosclerosis.
Al parecer, la Chlamydia pneumoniae, puede persistir en el organismo intracelularmente con una baja actividad metabólica, y en esta situación, el antibiótico quizás suprima la replicación y posiblemente la expresión antigénica, pero puede no ser posible la erradicación.

• ¿Que papel desempeñan los fármacos antiinflamatorios?

• ¿El efecto de la aspirina se debe a su acción antiinflamatoria, antiagregante plaquetaria o ambas?

• ¿Se puede hacer actualmente algo más, como terapéutica antiinflamatoria de la aterogénesis?

Está estudiándose el papel de la angiogénesis (65) en la inflamación. La angiogénesis, consiste en la formación de nuevos capilares dentro de la placa aterosclerótica estimulada por las células inflamatorias. Los macrófagos liberan citocinas y factores de crecimiento (sobre todo interleucina 8 y el factor de crecimiento VGF) que estimulan la formación de nuevos capilares necesarios para la nutrición de las células de las placas, permitiendo la llegada y acumulación de los macrófagos acelerando la vulnerabilidad de la placa. Administrando endostatina (agente inhibidor de la angiogénesis) a los ratones, el tamaño de la placa de ateroma se reduce a la mitad. Hay que empezar a pensar, la posibilidad de evitar la progresión de las placas de ateroma mediante fármacos antiangiogénicos, máxime sabiendo hoy en día, que se disponen de nuevas técnicas, para visualizar los microvasos y capilares aludidos.
El futuro está lleno de incógnitas, que plantearán nuevos retos.

BIBLIOGRAFÍA:

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