ARTÍCULO DE REVISIÓN. Volumen 9 – Número 1 – Mayo 2006
FORAMEN OVAL PERMEABLE
Clara Bergua Martínez; Rosario Ortas Nadal; Isaac Lacambra
Centro de Trabajo:
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa». Zaragoza.
Correspondencia:
Clara Bergua Martínez. Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario «Lozano Blesa». Avda. San Juan Bosco nº 15. 50009 Zaragoza. España. e-mail: clarabergua@hotmail.com
PATENT FORAMEN OVALE
RESUMEN
El foramen oval permeable (FOP) es la consecuencia de la fusión incompleta del septum primum y el septum secundum en la embriogénesis.
Es una anomalía subclínica en la mayoría de sus casos pero la persistencia de flujo interauricular ocasional puede asociarse a diversas patologías entre las que destacan el ictus en pacientes jóvenes y la enfermedad por descompresión.
El diagnóstico es ecocardiográfico, requiriéndose para su confirmación la presencia de shunt visible a través del tabique interauricular, bien en condiciones basales o bien tras maniobras de provocación.
La actitud terapéutica ante el FOP en el paciente con ictus está por precisar. Aunque no existen estudios aleatorizados y controlados, los hallazgos de los análisis realizados hasta ahora sugieren que determinados pacientes con ictus de repetición o portadores de un defecto anatómico de alto riesgo se beneficiarían del cierre anatómico.
Actualmente existen dispositivos de implante percutáneo con buenos resultados. El cierre quirúrgico se reserva para el fracaso del anterior.
La estrategia de antiagregación o anticoagulación post procedimiento tampoco está completamente definida.
Los estudios en curso CLOSURE-1 y RESPECT aportarán luz al respecto del manejo de esta patología.
ABSTRACT
Patent foramen ovale (PFO) is the consequence of the incomplete fusion of septum primum and septum secundum.
It generally does not cause any symptoms in most patients, but persistence of interatrial flow has been associated with ictus in young patients and with decompression illness.
Tranesophagical echocardiography is the gold standard for diagnosis. It can detect an interatrial shunt either in basal conditions or after provocation manoeuvres.
Therapeutic approach in patients with ictus and PFO is not well defined. Although we have not definitive conclusions from randomized and controlled studies, the results of previous analyses suggest that there are some high risk patients due to PFO anatomy or to recurrent stroke. These individuals would take profit of anatomic closure.
Nowadays there are percutaneous closure devices that show good results. Chirurgical closure should be considered when percutaneuos strategies fail.
Choice between antiaggregation or anticoagulation after the procedure also needs to be specified.
CLOSURE-1 and RESPECT studies in course will contribute to solve all these questions about PFO management.
1. ORIGEN EMBRIONARIO
Al final de la cuarta semana de gestación el septum primun se desarrolla desde el techo auricular hacia los cojines endocárdicos para cubrir el ostium primun (O.P.). Al crecer va completándose el cierre, pero en la zona media del septum primun aparecen fenestraciones que constituyen el ostium secundum (O. S.).
Hacia la sexta semana, desde el techo de aurícula se observa un nuevo crecimiento de tejido (septum secundum) hacia el cojín endocárdico, solapándose con el O. S. Una semana más tarde aproximadamente, la yuxtaposición de ambos tabiques permite el flujo desde cava inferior a AI y hace posible así la oxigenación de sangre. Después del nacimiento, el aumento de presión en la aurícula izquierda provoca la fusión del septum primun con el secundum, cerrándose el foramen oval.
Sin embargo en algunos individuos no se produce esta fusión completa dando lugar al denominado foramen oval permeable (F.O.P.).
Así pues existen tres anomalías posibles en el desarrollo del tabique interauricular:
– Si el septum primun no se fusiona con los cojines –––> ostium primun
– Si el septum primun se reabsorbe excesivamente o hay desarrollo inadecuado del septum secundum –––> ostium secundum
– Si la fusión de tabiques es inadecuada –––> foramen oval permeable (FOP)
El FOP puede asociarse a la existencia de un aneurisma del septo interauricular (ASA) o a la persistencia de la red de Chiari (7). El primero se define por la hipermovilidad de la región de la fosa oval (>1 cm de desplazamiento hacia una cavidad o 1.5 cm de movilidad máxima) siendo el diámetro en su base de al menos de 15 mm. La existencia de un aneurisma del septo interauricular se detecta entre el 3 y 8% de los ecocardiogramas transesofágicos y puede o no acompañarse de FOP. La prevalencia de FOP en pacientes con ASA varía entre el 50 y el 80% (9). La presencia de ASA se ha relacionado con shunt de mayor tamaño, válvula de Eustaquio prominente y persistencia de la red de Chiari. También se ha propuesto asociación entre ASA y el desarrollo de accidentes cerebrovasculares isquémicos por diferentes mecanismos (formación de trombos en el aneurisma, relación de ASA con taquiarritmias supraventriculares o con prolapso valvular mitral) (2).
La red de Chiari es un remanente de estructuras embrionarias (septum spurium y válvula derecha del seno venoso) que no se absorben por completo y persisten en forma de fibras en la aurícula derecha, desde la válvula de Eustaquio o la de Thebesio hacia la pared auricular o el septo.
2. PREVALENCIA
La prevalencia de FOP es variable según las series consultadas. En autopsias, se ha detectado en el 26% de los individuos (del 17 al 36% según diversos estudios) (9). Su hallazgo es más frecuente en las 3 primeras décadas de la vida y existe un ligero aumento de tamaño con edad, lo que hace suponer que los defectos de menor tamaño se cierran a lo largo de la juventud (5). Es llamativo el aumento de la incidencia de FOP en pacientes con ictus criptogenéticos, en los que el FOP se encuentra hasta en el 40% de los menores de 55 años (5).
3. DIAGNÓSTICO
Dado que el FOP sin shunt significativo no siempre se asocia a alteraciones clínicas, radiológicas ni electrocardiográficas, se ha de recurrir a la ecocardiografía para su diagnóstico. En dicha exploración se puede demostrar el flujo interauricular bien con ayuda del doppler o del contraste intravenoso.
La técnica de elección es la ecocardiografía transesofágica (ETE), en el plano basal longitudinal a 90º (16).
El estudio transtorácico (ETT) con segundo armónico y contraste salino puede detectar el defecto en el 80% de los casos.
Pueden ocurrir falsos negativos por diversas circunstancias: visión transesofágica inadecuada, elevada presión auricular izquierda que impide el shunt derecha-izquierda, enmascaramiento de las burbujas del suero inyectado desde venas antecubitales por la corriente de flujo venoso de la cava inferior dirigida hacia el FOP.
También falsos positivos: comunicación interauricular verdadera o shunt arteriovenoso pulmonar.
Para mejorar la sensibilidad de la ecografía se suele utilizar la inyección de contraste (suero salino agitado) que se administra desde una vena periférica, opacifica la aurícula derecha a continuación y en el caso de existir FOP pasa a través del tabique, observándose burbujas en la aurícula izquierda. La inyección debe realizarse en situación basal y durante maniobras de Valsalva que pueden provocar el shunt al aumentar la presión en las cavidades derechas. La detección es mejor si la inyección se hace vía femoral que vía antecubital, probablemente por la disposición de las venas cavas superior e inferior con relación al FOP.
Para el diagnóstico de FOP se requiere el paso de 3 o más microburbujas desde la AI hasta la AD durante los 3 primeros latidos tras el relleno de contraste de la AI. Según el número de burbujas detectadas en la AD existen diferentes clasificaciones del tamaño del shunt. Una de ellas, descrita por Mas, describe el FOP como pequeño (3-9 burbujas) mediano (10-20) o grande (>20) (12).
El doppler transcraneal es una alternativa para el diagnóstico de FOP con el inconveniente de que sólo detecta la existencia de shunt sin poder precisar su localización.
4. IMPLICACIONES CLÍNICAS DEL FOP
Figura 1. Ecocardiograma transesofágico que muestra flujo izquierda-derecha a través de FOP.
a) Ictus
Hasta el 40% de los ictus isquémicos son de causa desconocida o criptogenéticos (5).
Ya en 1877 Cohnheim describió el FOP como posible causa de embolia paradójica y esta sospecha se reavivó hace algunos años cuando un metaanálisis de 9 estudios mostró una mayor incidencia de FOP en la población con ictus de origen desconocido frente a controles sanos. Además dicho estudio detectó una mayor frecuencia de FOP, ASA y FOP asociado a ASA en ictus criptogenéticos en pacientes jóvenes (< 55 años) (9). Los investigadores comprobaron que la presencia de FOP se relacionaba con un riesgo de recurrencia de ictus en pacientes jóvenes 5 veces mayor y que dicho riesgo se incrementaba en los casos de FOP y ASA (12). En la literatura posterior existe controversia acerca de los datos citados. Algunos estudios sólo han encontrado aumento del riesgo de recurrencia de ictus en pacientes con las dos anomalías (ASA y FOP), mientras que en otros ni la presencia de ASA ni el diámetro del defecto o el grado de shunt se relacionaban con aumento del riesgo de recurrencia a los 2 años de seguimiento.
Hay diversas teorías (3) en cuanto al mecanismo de génesis del ictus:
– Embolismo paradójico de trombos venosos de pequeño tamaño originados en la circulación periférica que pasan a través del foramen con ocasión de una situación de aumento de presión auricular derecha.
– Formación primaria de trombos en zona del FOP por la existencia de éstasis o flujo lento interauricular debido a la mínima diferencia de presión interatrial.
– Posible arritmia auricular transitoria. Un estudio electrofisiológico de pacientes jóvenes con antecedentes de ictus mostró mayor vulnerabilidad auricular en pacientes con alteraciones del septo interauricular (5).
Con frecuencia resulta difícil confirmar la sospecha de embolismo paradójico al no encontrarse trombosis venosa profunda concomitante como causa de los émbolos y al no poder excluir definitivamente otras causas de ictus como son los estados de hipercoagulabilidad, las arteriopatías no ateroscleróticas, la ateroembolia, … Por otro lado también se han observado recurrencias de eventos cerebrovasculares en pacientes tras el cierre quirúrgico de FOP, lo que hace sospechar que en algunos casos pudieran coexistir otros mecanismos causales (12).
Se han descrito circunstancias asociadas a mayor riesgo de accidente cerebrovascular dentro de los pacientes con FOP.
– La coexistencia de un aneurisma del septo interauricular se asocia a mayor número de recurrencia de ictus. Esto puede deberse a la formación local de trombos ya descrita o bien a que la hipermovilidad de la fosa oval puede contribuir al desarrollo de una corriente entre la vena cava inferior y el FOP.
– La presencia de una válvula de Eustaquio dirigida hacia el FOP facilita el shunt.
– Los grandes FOP son más frecuentes entre pacientes con múltiples eventos cardiovasculares.
– Los pacientes que presentan shunt espontáneo (en condiciones basales, sin maniobras de provocación) tienen mayor frecuencia de ictus.
Existen varios estudios que han descrito presencia de shunt más severo y defectos anatómicos mayores en pacientes con ictus por émbolo paradójico frente a ictus por otras causas y pacientes sanos. En otras series sin embargo no existe sin clara relación entre el tamaño del defecto y del shunt.
b) Enfermedad por descompresión
Figura 2. Proyección oblícua izquierda. Dispositivo Amplatzer desplegado a ambos lados del septo interauricular y unido a catéter.
Se han descrito dos variantes: tipo 1: musculocutánea y tipo 2: cerebral.
Este fenómeno se desencadena por la formación de burbujas venosas de gas procedentes de tejidos sometidos a aumento de presión que se reduce bruscamente (buceo, trabajadores en túnelels de alta presión, astronautas, pilotos). El embolismo arterial se produce tras barotrauma pulmonar o cuando las burbujas de la circulación venosa sistémica entran en el sistema arterial (7).
Los tejidos más sensibles son aquellos con abundante contenido lipídico.
El primer caso de embolismo gaseoso arterial a través de un defecto del tabique interauricular se describió en 1986.
Posteriormente en estudios con resonancia magnética cerebral (RMC) y ETE, se ha constatado que el FOP es más frecuente en buceadores con enfermedad de descompresión y en aquellos con evidencia de lesiones en la RMC, incluso en ausencia de síntomas. Del mismo modo, otra serie de casos analizada por doppler transcraneal concluyó que los buceadores que presentaban múltiples lesiones cerebrales eran aquellos en los que se detectaba un shunt (presumiblemente debido a FOP) (5).
c) Migraña
También se ha postulado la relación entre FOP y migrañas con aura.
En un estudio de Sette en el que se analizaron pacientes con migraña, isquemia cerebral focal y pacientes sanos, se detectó un aumento de incidencia de FOP en pacientes con migraña con aura. Por otro lado Wilmshurst en el seguimiento de pacientes intervenidos para el cierre del FOP por diversas causas, observó mejoría de clínica migrañosa tras la intervención, aunque algunos pacientes presentaron un empeoramiento inicial de los síntomas (18). Recientemente se ha objetivado una prevalencia de migrañas de 2 a 5 veces mayor en pacientes con FOP. También se ha descrito en algunas familias una herencia dominante de shunt interauricular posiblemente ligado además a la herencia de migraña (17).
Las causas de este fenómeno son desconocidas. Se estipula que está en relación con el paso a través del FOP de microémbolos o sustancias vasoactivas como la serotonina que esquivan de este modo el filtro pulmonar. Dicha serotonina es un metabolito liberado por las plaquetas activadas y es capaz de desencadenar migraña (de hecho puede detectarse elevación de sus niveles sanguíneos al iniciarse la cefalea).
Además, existen indicios de que las plaquetas de los individuos migrañosos se agregan más fácilmente de lo normal en respuesta a aminas vasoactivas (18).
En un estudio reciente, el uso simultáneo de clopidogrel y ácido acetil salicílico frente al salicílico aislado durante el primer mes tras el cierre percutáneo del FOP mejoró la clínica migrañosa de los pacientes. Este fenómeno puede deberse a que la doble antiagregación impide la posible formación de trombos que se produciría en las semanas previas a la endotelización del dispositivo (18).
d) Otros
Síndrome de platipnea-ortodeoxia
Se trata de un fenómeno observado en pacientes ancianos que presentan cianosis y disnea en sedestación, mejorando en decúbito. En ellos se puede documentar un shunt derecha-izda en ausencia de alta presión auricular. Esto es debido a que con la edad una válvula de Eustaquio prominente puede dirigirse hacia el foramen oval por aumento de tamaño de las cavidades o la raíz aórtica o cambios en la posición del corazón por la obesidad o deformidad en la columna vertebral. Si se asocia a estas circunstancias hipertensión pulmonar, puede existir cianosis y desaturación independientemente de la postura.
Embolia pulmonar
En pacientes con tromboembolismo pulmonar y FOP existe un riesgo de muerte o embolia sistémica 5 veces mayor. La incidencia de embolismo paradójico en estos pacientes se ha estimado en torno al 60%(9).
Enfermedad cardiaca derecha
En pacientes con alteraciones de la compliance o capacitancia de corazón derecho puede existir una elevación de presión en la aurícula derecha capaz de provocar shunt a nivel del foramen oval. El tratamiento ha de dirigirse hacia la causa de la disfunción del miocardio derecho. El cierre del FOP puede ser una medida de tratamiento paliativo a corto y medio plazo, sin embargo a largo plazo puede llevar al empeoramiento de la función cardiaca derecha por aumento de volumen.
Figura 3. Proyección oblícua izquierda. Dispositivo Amplatzer liberado.
Riesgo perioperatorio
En algunas intervenciones quirúrgicas existe aumento potencial de embolismos paradójicos (aire, coágulos venosos) asociado a aumento de las presiones intratorácicas (ventilación mecánica, apertura torácica,…) que podrían ser de riesgo en pacientes con FOP. Algunos autores sugieren que debería hacerse un cribado preoperatorio, aunque no existen estudios sistematizados.
5. TRATAMIENTO
Tratamiento médico
La tasa de recurrencia de eventos en pacientes con ictus criptogenético está entre el 3 y el 16%. En concreto, un estudio de Mas en 1995 puso de manifiesto una tasa de mortalidad o recurrencia de ictus del 6-8% anual.
Las series estudiadas sugieren un riesgo de recurrencia de accidente cerebrovascular del 4 al 12% en pacientes con ictus criptogenético y FOP que siguen tratamiento médico (8).
No existen guías clínicas como tales, sólo se pueden deducir algunas premisas a partir de los estudios realizados hasta ahora(retrospectivos, no randomizados…):
– En el estudio WARSS no se observaron diferencias significativas en la recurrencia a 2 años de eventos cerebrovasculares en pacientes con antecedente de ictus criptogenético al tratar con anticoagulantes orales (ACO) y antiagregantes (AAS) (9). En el subestudio PICCS dentro de WARSS no se observó diferencia en incidencia de nuevo ictus o muerte en pacientes con FOP e ictus previo al administrar AAS o ACO. El tamaño de FOP o la presencia de ASA no modificaron los resultados (9).
– En un análisis prospectivo de Mas et al. en pacientes menores de 60 años, AAS no aseguraba protección de recurrencias en pacientes con ASA y FOP con antecedentes de ictus criptogenético (riesgo de recurrencia del 20% a los 4 años)(12).
Por tanto no hay evidencias que privilegien el uso de anticoagulantes frente a antiagregantes y hay circunstancias de alto riesgo como es la unión de ASA y FOP en las que la antiagregación parece no ser eficaz.
Cierre anatómico
1. Percutáneo
Los primeros intentos de cierre percutáneo fueron realizados por King en los 70, Rashkind en los 80 y Sideris en los 90. Bridges fue el primero que demostró un efecto de reducción de recurrencias de ictus estadísticamente significativo tras dicho cierre en pacientes seleccionados.
Existen actualmente varios dispositivos en el mercado: CardioSeal STARFlex, CardioSeal, Amplatzer PFO Occluder, Heles Occluder, PFO Star, Guardian Angel, Sideris Buttooned Device (10).
Se trata de dos discos de tela metálica de nitinol entretejido con dacron, replegados en forma de paraguas. Están unidos entre sí y a su vez a una guía metálica que les sirve de soporte previo a su liberación.
La implantación se realiza por vía femoral y control fluoroscópico y ecocardiográfico intravascular. Se hace pasar el dispositivo en su funda deslizándose a lo largo del septum primun hasta la aurícula izda. Allí se despliega el primer disco y se tira de él empujando el septum primun hasta contactar con el septum secundum. Entonces se abre el segundo disco que se fija al primero. Finalmente se comprueba el cierre efectivo bien por ecografía endovascular o con contraste por radioscopia. En algunos casos puede persistir un mínimo shunt residual.
Pueden ocurrir complicaciones de la implantación aunque no son frecuentes (1-3% o 6%, según las series consultadas): embolización, erosión de tejidos, trombosis o infección relacionadas con el dispositivo, rotura del dispositivo, ictus, además de complicaciones del punto de punción (12, 19).
El mayor número de recurrencias se produce en el primer año, bien asociado a un cierre incompleto o bien a pequeños émbolos generados en la cara izquierda del dispositivo, siendo la tasa ajustada anual de ictus o AIT post intervención de 2.71%, según un estudio reciente.
Una revisión reciente de la recurrencia de eventos cerebrovasculares con tratamiento médico y percutáneo concluye que la tasa anual de recurrencia varía de 0 a 4.9 en pacientes con cierre anatómico y de 3.8 a 12% en pacientes tratados médicamente (12).
Comparando los resultados de los estudios realizados hasta ahora, existe una reducción del riesgo relativo de recurrencias a un año del 0.385 a favor del cierre percutáneo, con una diferencia de riesgo absoluto del 4.4%.
En cuanto al tratamiento antiagregante posterior al implante percutáneo hay variaciones, pero todos coinciden en tratamiento antiagregante intensivo o anticoagulación oral (ACO) inmediato a la implantación hasta endotelización.
Entre las opciones figuran:
• Doble antiagregación: clopidogrel (1-6m) más AAS 6 meses (similar al tratamiento post stent)
• AAS + ACO 6 meses
Puede realizarse aunque no siempre es necesario ETE de control a unos meses de intervencionismo, para confirmar el cierre óptimo y la ausencia de trombos intravitarios. El seguimiento posterior sólo requiere estudio transtorácico en la mayoría de los casos.
Se debe realizar profilaxis de endocarditis bacteriana durante los 6 meses siguientes a la implantación del cierre percutáneo, hasta la endotelización del dispositivo.
2. Quirúrgico
En general se reserva esta técnica para casos de fracaso del cierre percutáneo.
Los resultados son buenos, con una recurrencia de eventos en el conjunto de los estudios revisados del 4-17% anual. En una serie de casos de Devuyst et al., no se observó recurrencia de eventos 2 años en pacientes seleccionados (pacientes con ASA, shunt de >50 burbujas, clínica cerebral recurrente, maniobra de Valsalva desencadenando el cuadro). En otro análisis de Dearani, el 83% libre de los pacientes intervenidos permanecían libres de eventos a los 2 años (5).
No existen indicaciones absolutas de cierre anatómico y recientemente la Academia Americana de Neurología en sus guías prácticas concluye que no hay evidencia suficiente para recomendar el cierre de rutina del FOP en pacientes con un ictus criptogenético (14). Sin embargo este procedimiento parece ser el más indicado en pacientes con ictus recurrentes a pesar del tratamiento, en individuos incapaces de cumplir la prescripción facultativa, en aquellos con defectos anatómicos de alto riesgo (coexistencia de ASA, shunt importante, paso espontáneo de burbujas) (9) y/o alto riesgo médico (estado de hipercoagulabilidad, < 55 a., ictus en el contexto de maniobra de Valsalva).
En el caso de los buceadores a alta profundidad con antecedentes de descompresión o eventos neurológicos asintomáticos, o FOP alto riesgo que desean continuar dicha actividad también puede proponerse el cierre.
De las consideraciones anteriores se deriva la actitud terapéutica que se propone a continuación:
– Primer ictus criptogenético en pacientes con FOP aislado ––> tratamiento antiagregante o anticoagulante.
– Primer ictus en pacientes con FOP de alto riesgo (asociado a aneurisma del septo interauricular, shunt espontáneo, FOP de gran tamaño) ––> valorar cierre percutáneo.
– Ictus recurrente en pacientes con FOP aislado ––> valorar cierre percutáneo.
– Submarinistas profesionales con antecedentes de enfermedad por descompresión o episodios de afectación neurológica ––> valorar cierre percutáneo.
6. PERSPECTIVAS FUTURAS
Aunque la bibliografía revisada hasta ahora parece abogar por el cierre percutáneo para el tratamiento, los datos procenden de series de casos.
Actualmente hay 2 ensayos en curso: CLOSURE-1 y RESPECT que aportarán luz acerca del tratamiento más eficaz en cada caso.
Hasta que se completen dichos estudios, parece ser que el cierre percutáneo es efectivo y aceptable para los pacientes descritos como de alto riesgo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Dearani JA, Ugurlu BS, Danielson GK et al. Surgical patent foramen ovale closure for prevention of paradoxical embolism-related cerebrovascular ischemic events. Circulation 1999; 100(19 Suppl):II 171-175.
2. De Castro S, Cartoni D, Fiorelli M, Rasura M, Anzini A, Zanette E et al. Morphological and Funcional Characteristics of Patent Foramen Ovale and Their Embolic Implications. Stroke 2005: 31: 2407-2413.
3. Flachskampf FA, Daniel WG. Closure of patent foramen ovale: is the case really closed as well. Heart 2005;91: 449-450
4. Homma S, Di Tulio MR, Sacco RL, Sciacca RR, Mohr JP. Age As a Determinant of Adverse Events in Medically Treated Cryptogenic Stroke Patients With Patent Foramen Ovale. Stroke 2004; 35: 2145-2149
5. Horton SC, Bunch TJ. Patent foramen ovale and stroke. Mayo Clin Proc 2004; 79(1):79-88.
6. Hung JH, Landzberg MJ, Jenkins KJ, King ME, Lock JE, Palacios IF et al. Closure og Patent Foramen Ovale for Paradoxical Emboli: Intermediate-term Risk of Recurrent Neurologival Events Following Transcatheter Device Placement. JACC 2000; 35 (5) 1314-1315.
7. Kerut EK, Norfleet WT, Plotnick GD, Giles TD. Patent foramen ovale: a review of associated conditions and the impact of physiological size. J Am Coll Cardiol 2001; 38(3):613-623.
8. Khairy P, O’Donnell CP, Landzberg MJ. Transcatheter closure versus medical therapy of patent foramen ovale and presumed paradoxical thromboemboli: a systematic review. Ann Intern Med 2003; 139(9):753-760.
9. Lambert A, Malouf JF, Dearani JA, Hagler DJ, Reeder GS, Petty GW, Khanderia BK. Patent Foramen Ovale in Criptogenic Stroke. Arch Intern Med 2004; 164: 950-955.
10. Landzberg MJ, Khairy P. Indications for the closure of patent foramen ovale. Heart 2004; 90(2):219-224.
11. Maisel WH, Laskey WK. Patent Foramen Ovale Closure Devices. JAMA 2005; 294 (3): 366-369
12. Mas JL, Arquizan C, Lamy C et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med 2001; 345(24):1740-1746.
13. Meier B, Lock JE. Contemporary management of patent foramen ovale. Circulation 2003; 107(1):5-9.
14. Messe SR, Silverman IE, Kizer JR et al. Practice parameter: recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004; 62(7):1042-1050.
15. Mohr, J. P. and Homma, S. Patent cardiac foramen ovale: stroke risk and closure. Ann Intern Med. 2003 Nov 4; 139(9):787-788
16. Pinto FJ. When and how to diagnose patent foramen ovale. Heart 2005; 91: 438-440.
17. Wilmshurst PT. The persistent foramen ovale and migraine. Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 6-7, 671-674.
18. Wilmshurst PT, Nithtingale S, Walzh KP, Morrison WL. Clopidogrel reduces Migraine with aura after transcatheter closure of persistent foramen ovale. Heart 2005; 91: 1173-1175.
19. Windecker S, Wahl A, Nedeltchev K et al. Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. J Am Coll Cardiol 2004; 44(4):750-758.