ARTÍCULO DE REVISIÓN. Volumen 9 – Número 2 – Diciembre 2006
NUEVOS ANTICOAGULANTES
José-Félix Lucía Cuesta (1), Carlos Aguilar Franco (2), Valle Recaséns Flores, (1), Araceli Rubio Matínez (1).
Hospitales:
1- Hospital Miguel Servet (Zaragoza) ? Servicio de Hematología y Hemoterapia.
2- Hospital Santa Bárbara (Soria) ? Servicio de Hematología y Hemoterapia
Correspondencia:
José-Félix Lucía Cuesta. Hospital Miguel Servet. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Paseo Isabel La Católica 1-3. 50009. Zaragoza. Correo electrónico: jflucia@salud.aragon.es.
NEW ANTICOAGULANT DRUGS
RESUMEN
La investigación actual en el campo del tratamiento antitrombótico se centra en la búsqueda de fármacos que superen algunos de los inconvenientes de los disponibles en la actualidad; así, se trata de desarrollar una nueva generación de agentes anticogulantes que puedan administrarse por vía oral, que posean un efecto predecible que permita prescindir de controles de laboratorio, con un inicio de acción rápido, con la disponibilidad de un antídoto, la ausencia de efectos secundarios importantes y la inexistencia de interacciones significativas con otros fármacos.
En la actualidad y tras la fallida reciente experiencia del inhibidor directo de la trombina, ximegalatrán, los fármacos más desarrollados son los inhibidores indirectos del factor Xa, en especial el fondaparinux y el idraparinux los cuales pueden administrarse por vía subcutánea en dosis única, diaria o semanal, respectivamente, sin necesidad de controles de laboratorio; no obstante, se están investigando también inhibidores directos del factor Xa (fundamentalmente el agente oral rivaroxabán) con resultados prometedores, así como nuevos inhibidores directos de la trombina. Sin embargo, todos estos fármacos (con la excepción del fondaparinux) se encuentran aún lejos de encontrarse disponibles para la práctica clínica. La ausencia de antídoto para todos estos nuevos fármacos es un obstáculo todavía por resolver.
ABSTRACT
Current research into antithrombotic therapy is focused on the development of drugs which may allow to overcome the main disadvantages of anticoagulant treatments available at present; thus, the efforts of research are being addressed to achieving a new generation of anticoagulant agents which can be administered orally, which show a predictable effect making laboratory monitoring unnecessary, with a quick onset of the antithrombotic effect, with a readily available antidote, with limited adverse effects and without significant drug interactions.
At present following the recently failed experience reported with the direct thrombin inhibitor ximegalatran, indirect activated factor X inhibitors (namely fondaparinux and idraparinux) are the antithrombotic agents belonging to this new generation on which a wider experience has been published; these can be given subcutaneously on a once daily or weekly basis respectively without the need of any laboratory monitoring. Nonetheless, promising results have been obtained with the new direct activated factor X inhibitors (mainly the oral agent rivaroxaban) being investigated; new direct oral thrombin inhibitors are also under development. Still for the time being all these new anticoagulants (with the exception of fondaparinux) are far from being widely available for routine clinical practice. Lack of an appropriate antidote is still a burden which needs sorting out.
Palabaras clave: trombosis, tratamiento anticoagulante, inhibidores factor Xa, inhibidores trombina
Key words : thrombosis, anticoagulant treatment, factor Xa inhibitors, thrombin inhibitors
NUEVOS ANTICOAGULANTES
INTRODUCCION. SISTEMA DE LA COAGULACION SANGUINEA
Todos los seres vivos evitan la pérdida de fluidos de su interior de diferentes modos. La especie humana ha adquirido un sistema complejo mediante el cual sella las bocas abiertas de los vasos. La sustancia plástica que tapona las brechas es el fibrinógeno, que circula libremente en forma de sol. Bajo la acción de la trombina polimeriza transformándose en un gel que se adapta al hueco a rellenar. La trombina circulante es tan eficaz como peligrosa. Al organismo sólo le interesa que se forme en el lugar que se necesita. Fuera de éste, debe neutralizarse inmediatamente. La formación de un coágulo en una herida parece un hecho insignificante; sin embargo, conlleva una serie de reacciones procogulantes que arrastra otras reguladoras y, de modo secundario, otras, de remoción del exceso de material fibrinoide, que constituyen el sistema fibrinolítico, también con sus proteínas moduladoras. Es un conglomerado de proteínas con una actuación aparentemente caótica o por lo menos sin un esquema predeterminado en el que tan sólo por la interacción de las concentraciones de sus componentes se va autorregulando. A este proceso le damos el nombre de hemostasia. Cuando, por razones que no conocemos completamente, desaparece este autocontrol, la concentración de trombina escapa a los medios de regulación y genera trombos patológicos, a esta situación la conocemos como trombosis o estados trombofílicos.
Aunque todo el sistema de coagulación sanguínea está involucrado en los procesos trombóticos, los fármacos mayoritariamente empleados en su prevención han sido los dirigidos frente a la activación de la coagulación plasmática. Esta última es un sistema de amplificación en la que intervienen una serie de proteínas o factores que reaccionan de modo que cada una es el sustrato de la siguiente. Esta hipótesis, ideada por McFarlane, se conoce con el nombre de la cascada enzimática. Básicamente, se la concibe como dos vías que coinciden en un factor, el X, verdadero nudo gordiano de la coagulación. Hoy día, la existencia de las dos vías, intrínseca y extrínseca, se ha puesto en tela de juicio y se tiende a adoptar una hipótesis unitaria que a efectos prácticos prescinde de los factores XI y XII. De acuerdo con ésta, el proceso de coagulación comienza con la solución de continuidad de los endotelios y puesta en contacto con la sangre circulante de una lipoproteína subendotelial que conoce con el nombre de factor tisular (FT).
Figura 1. José- Félix Lucía Cuesta. “Nuevos anticoagulantes”
Su presencia activa inmediatamente al factor VII y éste simultáneamente a los factores X y IX (figura 1). La trombina se genera en presencia de factor X activo y de una globulina aceleradora, el factor V, que multiplica la reacción por una magnitud de varios grados de orden (figura 2).
Figura 2. José- Félix Lucía Cuesta. “Nuevos anticoagulantes”
Esta formación inmediata de trombina genera un coágulo inicial, pero su génesis es rápidamente abolida, para evitar males mayores, por acción de un inhibidor de tipo Kunitz que forma complejos cuaternarios entre el FT y los factores VII y X, es el inhibidor de la vía del factor (IVFT) (figura 3).
Figura 3. José- Félix Lucía Cuesta. “Nuevos anticoagulantes”
Aquí no termina todo, este coágulo inicial se consolida merced a la lenta conversión de la protrombina (II) en trombina (IIa) por acción del factor X y su globulina aceleradora (factor V) sobre el que actúan ahora el factor IX, inicialmente estimulado por el factor VII activo, y su globulina aceleradora, el factor VIII, sobre la superficie plaquetaria (figura 3).
Estas globulinas aceleradoras (V y VIII) están moduladas por el denominado sistema de la proteína C. En las células endoteliales existe una proteína transmembranosa denominada trombomodulina. Su existencia fue sospechada tras la perfusión de trombina en el árbol vascular pulmonar sin que se siguiera de formación significativa de material fibrinoide. Cuando la trombina se une a la trombomodulina, por la que tiene gran afinidad, pierde su capacidad de ataque enzimático sobre el fibrinógeno, pero retiene otras capacidades, entre ellas la de activar a la proteína C. Una vez activa, en presencia de su cofactor, la proteína S, degradará de modo progresivo las globulinas V y VIII (figura 4).
Figura 4. José- Félix Lucía Cuesta. “Nuevos anticoagulantes”
ANTICOAGULANTES
Sobre este esquema hipotético del proceso de coagulación se han planteado las estrategias terapéuticas. El anticoagulante ideal no existe. De haberlo sería el que cumpliera los siguientes requisitos: una alta relación entre eficacia y seguridad, una respuesta a la dosis predecible que sin necesidad de control laboratorial, la posibilidad de administración parenteral y oral, un comienzo de la acción rápido, la disponibilidad de un antídoto, la escasez de efectos colaterales y una interacción mínima con otros fármacos1. Los productos diseñados tienen que validar su eficacia pasando por ensayos rigurosos que engloban tres fases en las cuales se evalúan la seguridad, la eficacia y las reacciones adversas, respectivamente; a las que se puede añadir una cuarta, denominada de postventa o tardía, que sirve de comparación con otros productos existentes. Los inhibidores actuales se pueden clasificar en: los que actúan inhibiendo o modificando la activación y respuesta del factor VII, los inhibidores específicos del factor X activado (Xa), los inhibidores de las globulinas aceleradores (Va y VIIIa) y, finalmente, los inhibidores de la trombina (IIa).
INHIBIDORES DE LA ACTIVACION Y RESPUESTA DEL FACTOR VII
IVFT
El IVFT es un anticoagulante natural que inhibe la activación del factor VII formando un complejo cuaternario con el FT, el factor X y el factor VII y que se halla en el plasma, las plaquetas y en la superficie endotelial2. Se ha podido sintetizar IVFT recombinante y se ha comparado con placebo en estudios en fase II y III para valorar su efecto sobre la evolución de la sepsis. Los resultados prometedores de la fase II no se confirmaron en la III.
NAPc2
El NAPc2 es un péptido originariamente aislado de un anquilostoma canino, Ancylostoma caninum, que actualmente se expresa en levaduras. El NAPc2 se une a un dominio no catalítico de los factores X o X activado (Xa). Resultando un complejo que inhibe al factor VIIa dentro del complejo FT-FVIIa-FXa. Posee una vida media de 50 horas pudiéndose administrar por ello a días alternos. Se ha probado con éxito en fase II para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en cirugía programada de rodilla5. Sin embargo se precisan estudios de comparación con otros anticoagulantes aprobados para esta indicación. Se está evaluando la utilidad del fármaco en fase II para la angina inestable o el infarto de miocardio (IM) sin elevación de ST y en las intervenciones coronarias percutáneas (ICP). En estos ensayos, el NAPc2 se añade al ácido acetil salicílico, clopidogrel, heparina (fraccionada o no) y a los inhibidores de la glicoproteína a 2b b 3. Las consecuencias hemorrágicas no han quedado totalmente establecidas. Su vida media larga es un inconveniente si el paciente requiere cirugía de bypass urgente6.
FVIIai
El factor VII activado, se puede modificar dejándolo inactivo. En esta forma compite por la activación del factor X en presencia del FT. Los estudios preclínicos mostraron una evidencia prometedora al prevenir la formación de trombos en superficies artificiales o vasos lesionados7. El FVIIai, con o sin heparina, se ha comparado con heparina sola en estudios de pacientes sometidos a ICP en fase II. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a muerte, IM, necesidad de revascularización urgente, obstrucción súbita de los vasos o el uso de rescate con los inhibidores de la glicoproteína a 2b b 3 o heparina al séptimo día o al alta hospitalaria. Estos resultados desalentadores han frustrado su ensayo en el tratamiento de las trombosis arteriales.
Inhibidores del factor IX activado (IXa)
Los inhibidores del factor IXa han sido evaluados en modelos animales, pero no han llegado a la fase II de los ensayos clínicos8.
INHIBIDORES DEL FACTOR X ACTIVADO (Xa)
Los inhibidores del factor Xa pueden actuar directa o indirectamente. Dentro de los nuevos inhibidores indirectos se hallan el fondaparinux y el idraparinux. Ambos son productos sintéticos análogos a la secuencia del pentasacárido por el que tiene especial afinidad la antitrombina (AT). Una vez que se ha unido la AT al pentasacárido y ha neutralizado al factor Xa, el pentasacárido se separa del complejo para ser reutilizado. Los inhibidores directos se unen al factor Xa con una relación estequiométrica de 1:1 y bloquean su acción para los sustratos9. Los inhibidores disponibles no sólo inactivan al factor Xa libre, sino al unido a las plaquetas.
Fondaparinux
El fondaparinux es un compuesto sintético que se une a la AT por la que posee una gran afinidad. Su biodisponibilidad es excelente y su vida media de 17 horas permite una inyección diaria10. Se excreta sin cambios apreciables por orina por lo que está contraindicada en los pacientes con afectación renal (aclaramiento de creatinina menor de 30 mL/min). No se une al factor 4 plaquetario y por tanto no produce trombopenias inducidas por heparina11. Al contrario que la heparina no posee antídoto por lo que se acude al fármaco de último recurso como es el factor VII activado recombinante.
En la prevención de la ETV, el fondaparinux (a una dosis diaria de 2.5 mg por vía subcutánea) ha demostrado su superioridad a la enoxaparina en la cirugía de fractura de cadera y en la artroplastia programada de cadera o rodilla y está indicada en estas circunstancias12. Se ha estudiado el valor de la tromboprofilaxis tras este tipo de cirugía en ensayos en fase III (PENTasaccharide in HIp FRActure surgery-Plus –PENTIFRA-Plus-) observándose que la administración diaria de 2.5 mg de fondaparinux durante tres semanas por vía subcutánea reduce significativamente tanto las trombosis venosas profundas (TVP) asintomáticas como las sintomáticas13.
En el tratamiento de las trombosis venosas establecidas, la administración de fondaparinux a dosis de 5, 7.5 ó 10 mg según el peso del paciente, en el ensayo MATISSE-PE, ha demostrado ser, al menos, tan eficaz como las heparinas fraccionadas o las enteras14 en la fase inicial de siete días seguido por la administración convencional de anticoagulantes orales antivitamina K.
En los síndromes coronarios agudos se ha evaluado el fondaparinux en dos estudios en fase II obteniéndose resultados similares a la heparina no fraccionada en cuanto a tendencia hemorrágica, la reoclusión y la revascularización urgente15,16. Sobre estos resultados se ha iniciado un ensayo en fase 3 para valorar la respuesta al fondaparinux en IM con o sin elevación de ST.
Idraparinux
El idraparinux es un derivado hipermetilado del fondaparinux. Tiene una vida media de 80 a 130 horas. Consecuentemente, el idraparinux se administra semanalmente por vía subcutánea.
El idraparinux se ha comparado con la warfarina en un estudio de pacientes con TVP. Los primeros resultados parecen ser similares en ambos grupos, aunque la tendencia hemorrágica relacionada con la dosis es mayor en el grupo del idraparinux; dosis de 2.5 mg son menos sangrantes que con la warfarina. Existe un ensayo en este mismo sentido en fase III17.
Dentro de los inhibidores directos se hallan:
Rivaroxabán (Bay-59-7939)
Es un nuevo inhibidor directo del factor Xa, de administración oral, con una actividad máxima entre 1 y 4 horas tras la ingesta del fármaco y una vida media de efecto biológico de 6-7 horas. La actividad del factor Xa no vuelve a valores normales a las 24 horas con dosis superiores a 5 mg. La inhibición del factor Xa y la prolongación del tiempo de protrombina presentan una alta correlación lineal y ese tiempo podría ser usado para la monitorización de la acción anticoagulante del rivaroxaban, si fuera necesario18.
Se han realizado dos estudios clínicos valorando la eficacia y la seguridad del rivaroxabán en la profilaxis de la ETV en pacientes sometidos a cirugía ortopédica. En el primero, un estudio multicéntrico, paralelo, doble ciego y de doble simulación, se valoraron los resultados en 621 pacientes intervenidos de prótesis total de rodilla y tratados con rivaroxaban oral (2.5, 5,1 0, 20 y 30 mg b.i.d) iniciados 6-8 horas tras la cirugía o bien con enoxaparina por vía subcutánea, 30 mg b.i.d., iniciada 12-24 horas tras la cirugía. Los resultados fueron similares en ambos grupos en cuanto al embolismo pulmonar no fatal confirmado y a la mortalidad total. La tendencia hemorrágica fue igualmente similar, aunque menor en los grupos de rivaroxabán de 2.5 y 5 mg b.i.d. Se observó una moderada elevación del la transaminasa ALT no dosis dependiente. No existieron casos de trombocitopenia19. El segundo, fue un estudio diseñado del mismo modo para la cirugía electiva de fractura de cadera. Los resultados fueron muy similares al estudio anterior en lo que hace referencia a las complicaciones trombóticas que siguieron un comportamiento inverso a la dosis y a las hemorrágicas para las que ésta fue directo20.
El rivaroxaban se ha valorado en dos ensayos para el tratamiento del la TVP, (ODIXa-DVT y EINSTEIN-DVT). Estos estudios, que han concluido, muestran un perfil seguro con porcentajes bajos de hemorragia o efectos adversos y sin signos de toxicidad hepática. Ninguno de los brazos de los estudios se han tenido que suprimir como consecuencia de la dosis que se ha considerado segura en este contexto21,22.
Se está realizando un estudio en fase III para evaluar su utilidad en la prevención de accidentes embólicos en la fibrilación auricular que se espera que concluya en el año 2009.
DX-9065a
Este agente es un inhibidor sintético, no peptídico y de bajo peso molecular que se une reversiblemente al sitio activo del factor Xa. En humanos se administra por vía intravenosa. En estudios en fase I en pacientes con enfermedad coronaria inhibe la generación de trombina y la formación de fibrina. El producto parece seguro y no produce hemorragia excesiva. Un estudio piloto con 175 pacientes sometidos a ICP y distribuidos aleatoriamente con dosis diferentes de DX-9065a y comparado con heparina pareció prometedor como alternativa a esta última. Posteriormente se realizó un ensayo para valorar dos dosis de DX-9065a, una alta y otra baja, frente a heparina ajustada al peso: The Xa Neutralisation for Atherosclerotic Disease Understandig – Acute Coronary Syndrome (XANADU-ACS), A pesar de los excelentes resultados, los estudios se han detenido en esta fase23.
Razaxabán y apixaban
Razaxabán es un aminobencisoxazol que administrado por vía oral se une al factor Xa con gran afinidad. Se administra dos veces al día. Se ha estudiado su efecto en un ensayo en fase II para la tromboprofilaxis en la artroplastia de rodilla, los pacientes se aleatorizaron en grupos con varias dosis de Razaxaban y se compararon con la Enoxaparina durante 10 días después de la cirugía24. A dosis bajas, los resultados de prevención fueron buenos pero el gasto hemorrágico fue moderado. A dosis altas, sin embargo, hubo que suspender tres brazos del ensayo como consecuencia de hemorragias importantes. Los ensayos con esta droga se han detenido y se está trabajando con apixabán, una variante, que posee propiedades farmacológicas superiores. No se han facilitado datos de un ensayo en fase II que se ha completado25.
Otamixaban
Se trata de una nueva molécula de administración parenteral que se está estudiando pata su posible uso en pacientes con ICP o síndrome coronario agudo. El producto cuenta entre sus ventajas con una vida media corta, eliminación por bilis y heces, y escasa por vía renal. Los resultados recientes provienen del estudio para evaluar la farmacodinamia, seguridad, tolerancia y farmacocinética de varios regímenes del inhibidor del factor Xa, otamixabán (XRP0673), en comparación con la heparina no fraccionada por vía intravenosa en sujetos sometidos a ICP (SPIA-PCI). La dosis más alta de otamaxibán reduce la concentración del fragmento 1+2 de la protrombina, indicando que existe una menor hipercoagulabilidad. Con dosis bajas hubo menos hemorragias que con la heparina. La mayoría de los sangrados fue mínima26. Los resultados esperanzadores han animado a realizar un nuevo ensayo (SEPIA-TIMI) empleando 5 regímenes de otamixabán frente a heparina y eptifibátido en pacientes con síndrome coronario agudo débil o moderado sin elevación de ST y seleccionados para ICP. Se espera que esté concluido en el 2008.
JTV-803
Este producto fue descubierto por Japan Tabacco en la búsqueda de un diseño de droga de acuerdo con la estructura del factor X. Alarga los tiempos de protrombina y cefalina en dependencia con la dosis. Se ha ensayado un estudio en fase II para valorar el tratamiento general de las trombosis. La formulación oral (JTC-803) se detuvo en los ensayos en fase I27
Otros inhibidores directos
El LY-517717, que no mostró eficacia a dosis bajas precisa estudios posteriores para identificar la dosis óptima. En el caso del YM 150 aunque dos dosis altas de este producto mostraron eficacia frente a la enoxaparina, el tamaño pequeño de la muestra excluye cualquier conclusión en firme del producto. El DU-176b se encuentra en estudios en fase II para valorar su efecto sobre la ETV25. El PD 0313052 se halla en fase I28.
MODULADORES DEL SISTEMA DE LA PROTEINA C
Proteína C y proteína C activada
En este momento existen disponibles tanto la proteína C de origen plasmático como recombinante. Aunque se comunicaron resultados prometedores en pacientes con meningococemia y concentrados de proteína C, su aplicación más efectiva se ha encontrado en la sepsis grave ya que las citoquinas inflamatorias reducen la expresión de la trombomodulina. De las dos formas, parece ser que la activada es más eficaz (drotrecogin alfa) y está autorizada para su uso en Norte América y Europa para las sepsis de los adultos. Se esta evaluando la utilidad de este agente en los niños con sepsis graves29.
Trombomodulina soluble
La trombomodulina soluble es un análogo recombinante del dominio extracelular de la trombomodulina30. Tiene una vida media de 2 a 3 días tras su administración subcutánea. En modelos animales ha mostrado su capacidad anticoagulante31. En estudios en fase II ha probado su utilidad en la profilaxis de la ETV en paciente sometidos a artroplastia electiva de cadera con resultados excelentes. Se precisan ensayos en fase III para compararla con otros fármacos empleados en tromboprofilaxis, como las heparinas de bajo peso molecular29.
INHIBIDORES DE LA TROMBINA
Los inhibidores de la trombina previenen de la formación de fibrina, bloquean la activación de refección positiva de los factores V y VIII (figura 3) y reducen la activación de la agregación plaquetaria29. Se hallan los inhibidores indirectos, como la heparina y el dermatán sulfato que actúan a través de sus inhibidores naturales: antitrombina y cofactor II de la heparina, respectivamente. Los inhibidores directos se unen a la trombina e inactivan tanto a la trombina unida a la fibrina como a la que se halla en fase fluida, por lo que previenen del crecimiento del trombo de modo más efectivo. Además, su efecto anticoagulante es más previsible dado que no se unen a otras proteínas, como el factor 4 plaquetario o el factor von Willebrand que se libera de los endotelios dañados, como sucede con las heparinas no fraccionadas.
Cuatro inhibidores parenterales directos tienen unas indicaciones limitadas: la hirudina32 y el argatroban se utilizan en el tratamiento de la trombopenia inducida por heparina33. La bivalirudina es una alternativa a la heparina en los pacientes que van a ser sometidos a una IPC34. La desirudina se ha ensayado en fase III en la tromboprofilaxis de pacientes con recambio total de cadera. Comparada con la enoxaparina y la heparina no fraccionada en sendos estudios consiguió una menor incidencia de trombosis, con un riesgo similar de hemorragias graves en ambos35,36.
Ximelagatrán
Es un inhibidor directo de la trombina en forma de prodroga. Administrado por vía oral se trasforma en melagatrán que es el producto activo. Este último no se absorbe por vía digestiva y tiene que serlo por vía subcutánea. El pico máximo se alcanza a las 4-5 horas en los pacientes sin que su absorción se vea alterada por alimentos o drogas. No se metaboliza a través del citocromo P-450 por lo que tiene escasas interferencias con otras drogas. La respuesta anticoagulante es predecible y no precisa control. Precisa ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal, ya que la droga se excreta por riñón. No existe antídoto.
Se ha valorado en un importante número de ensayos que incluyen la tromboprofilaxis en pacientes ortopédicos de alto riesgo37, tratamiento del tromboembolismo venoso38, prevención de los procesos embólicos en la fibrilación atrial no valvular39, y la prevención de la isquemia en el IM reciente40.
El principal efecto secundario es la elevación de las transaminasas, por razones desconocidas, que acontecen a largo plazo, entre las seis semanas y los cuatro meses y son reversibles si se continúa la medicación. No obstante, una muerte causada por fallo hepatorrenal y la comunicación de otro caso con daño hepático importante movió a la compañía a retirar el producto y no seguir esta línea de investigación25.
Dabigatrán etexilato
Es otro inhibidor directo de la trombina que como el ximelagatrán es una doble prodroga que se convierte por acción de esterasas en dabigatrán (BIBR 953) una vez se absorbe en el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es del 4-5%. El pico máximo de la droga se alcanza a las dos horas tras su administración y su eliminación es por vía renal. La vida media es de 8 horas aproximadamente con una sola dosis y de 14 a 17 después de varias dosis. Se ha evaluado este agente en ensayos en fase II en enfermos sometidos a prótesis total de cadera. Se compararon cuatro dosis diferentes administradas 6-10 horas tras la cirugía con enoxaparina. Las tres más altas redujeron estadísticamente la incidencia de complicaciones a costa de un mayor gasto hemorrágico. Actualmente los estudios se hallan en fase III para valorar los resultados frente a laTVP, y la prevención del ictus en la fibrilación atrial25.
AZD0837
La compañía Astra-Zeneca está trabajando en este nuevo inhibidor directo de la trombina habiendo realizado ensayos en fase II, después de que se retirara su producto, ximelagatran, para la administración continuada, y consciente de la necesidad que existe en la búsqueda de medicación alternativa a los anticoagulantes orales. No se conoce su estructura o datos farmacocinéticos. Los ensayos en fase III probablemente se retrasarán dos años41.
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