revista ARTÍCULO DE REVISIÓN. Volumen 8 – Número 1 – Noviembre 2005

INSUFICIENCIA CARDÍACA POR MIOCARDIOPATÍA DILATADA. 2ª PARTE. BIOLOGÍA MOLECULAR EN LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA.

D. Romero Alvira (*), I. Calvo Francia (*), A. Melguizo Bejar (**), Mª Nat. González Viejo (**), J. F. Magdalena Belio (**), J.M. Casado Domínguez (****), J. Guelbenzu Morte (**), E. Roche Collado (***)(*)Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza (**) Centro de Salud. Torre Ramona. Zaragoza (***) Instituto de Bioingeniería. Unidad Pre-Depa rtamental de Genética, Nutrición y Toxicología. Facultad de MedicinaUniversidad Miguel Hernández. Campus de San Juan. Alicante (****) Servicio de Cardiología. Hospital Ernest Lluch. CalatayudCorrespondencia:David Romero Alvira Servicio de Cardiología Hospital Universitario Miguel Servet Pª Isabel la Católica, 1-350.009 Zaragoza


1.- El concepto general de la apoptosis o muerte celular programada y su aplicación en Cardiología

En el curso del envejecimiento se observa una disminución del número de células en todos los órganos, sistemas y grupos celulares (p.e.: nódulo de Keith-Flack, miocardiopatía dilatada, enfermedad de Alzheimer, etc). La disminución del número de células es el resultado del enlentecimiento o ralentización del crecimiento celular y además, una eliminación de células por apoptosis puede estar involucrada.
La apoptosis en el proceso de envejecimiento podría ser una consecuencia de alguno o varios de los siguientes apartados:

1)    Factores de crecimiento.
2)    Anomalías de la transmisión de señales intra y extra
celulares.
3)    Modificaciones o anomalías del ciclo celular.
4)    Proteínas relacionadas con la apoptosis.

Todo esto podría verse, además, perturbado por el hecho de que:

a) se produzcan pérdidas de células normales,
b) se conserven células patológicas.

Tales perturbaciones serían el origen de la susceptibilidad aumentada a padecer tumores y de las insuficiencias derivadas de la pérdida de células normales.
El desarrollo de los organismos multicelulares y el control de su homeostasis celular en el estado adulto es el resultado de un control preciso y coordinado de los procesos de proliferación, diferenciación y muerte celular. En el curso del envejecimiento, este delicado equilibrio entre proliferación y muerte celular se altera.

Los dos episodios unidos al envejecimiento son:

a) la disminución de la capacidad proliferativa celular y
b) la desaparición celular.

Esto es particularmente evidente a nivel de la piel,  músculos, riñones, cerebro, sangre, y va acompañado de un aumento de los niveles de ADN en el plasma de las personas ancianas (1)(2)(3). El fenómeno de desaparición celular unido a la edad podría ser de naturaleza apoptótica (4).
La presencia de insuficiencia cardiaca en la especie humana se asocia con una pérdida de cardiomiocitos que puede producirse de una manera aguda (isquemia) o crónica (apoptosis). Hoy en día (2003) se está de acuerdo en que la progresión de la insuficiencia cardiaca (incluso al cesar la causa patogénica inicial) es debida a la muerte celular programada progresiva de cardiomiocitos.

2.- Carencia de factores de crecimiento

Con excepción de los blastómeros, las células de los mamíferos no sobreviven más que gracias a las señales que reciben por medio de moléculas exógenas producidas en otras células (5).
La privación de factores de crecimiento y/o de supervivencia representa el camino lógico para INDUCCION de la APOPTOSIS. Una célula podría activar su programa de autodestrucción porque sus receptores específicos no hayan recibido la señal de sobrevivir (6).
El número de células de un tipo dado (miocitos, neuronas, beta pancreáticas, etc,) está verdaderamente controlado por un fenómeno de competición por la señal de supervivencia.  Y la disminución de un factor de supervivencia particular no permitiría mantener más que un número limitado de células. De este modo se explica la rápida regresión por apoptosis de las hiperplasias experimentales de numerosos órganos (p.e.: cortex suprarrenal, hígado, riñón, páncreas, etc) cuando se normalizan los factores de crecimiento correspondientes (5).
La producción de GH (hormona del crecimiento) y del factor de crecimiento-1 semejante a la insulina (IGF-1) disminuyen con la edad y se acompaña de una disminución de la masa magra corporal (7). La atrofia muscular, cutánea y la osteopenia observada en el envejecimiento podrían ser de origen apoptótico, lo cual va unido a los déficits en la producción de los factores de crecimiento y de supervivencia. A este respecto es importante el hecho de que un tratamiento hormonal sustitutivo con GH  durante 6 meses, aplicado a personas de más de 60 años que presentaban déficits de IGF-1, permite aumentar significativamente la masa muscular, el espesor cutáneo y la densidad ósea vertebral.
Estos datos hablan a favor del origen apoptótico de la atrofia orgánica observada en el envejecimiento (8).
La apoptosis inducida por deprivación de factores de supervivencia es un hecho bien catalogado en el sistema nervioso central donde las neuronas mueren por ausencia del factor de crecimiento neuronal (9). Del mismo modo las células gliales según su estado de madurez y de diferenciación dependen: del IGF-1, del PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), de la NT3 (-neurotrofina 3-) y del   CNTF (-factor neurotrófico ciliar-)(10)(11).
Por lo tanto la atrofia y la desapación de las neuronas relacionadas con el envejecimiento podría ser consecuencia de una deprivación de los factores neurotróficos (12). En la enfermedad de Alzheimer (EA), la aceleración del fenómeno de desaparición neuronal podría revelar un mecanismo similar. La acumulación de la sustancia beta-amiloide impediría a las neuronas (por encapsulación) recibir los factores neurotróficos producidos por las neuronas adyacentes y las células gliales (13)(14).
Entre los diferentes mecanismos para producir apoptosis inapropiada en los linfocitos T de personas ancianas, la producción de IL-2 (-interleukina 2-) podría representar un elemento crítico (15). La IL-2, es una citokina que se comporta como un factor de crecimiento y de supervivencia. La producción de IL-2 disminuye significativamente con la edad (16). Así mismo, la incapacidad de los leucocitos T para producir cantidades adecuadas de IL-2, dispara el proceso apoptótico en el interior de las células (17).

3.- Anomalias de la transmisión de señales intra y extracelulares (figura 1)

Una razón general por las que se desencadena la muerte por apoptosis es porqué las vías de transducción de señales (STP)(del inglés: signal tranduction pathways) que dan lugar a la división celular están alteradas o interrumpidas (18). El defecto en la transmisión de las señales extracelulares, de modo particular, las señales proliferativas representan un riesgo mortal para la célula.
Una situación de disfunción de ciertos receptores de membrana (p.ej.: el receptor para el antígeno de los linfocitos T (TCR). El  TCR posee la propiedad de conducir señales de muerte y señales de supervivencia y su disfunción podría, en teoría, transformar una señal proliferativa en una señal de muerte (19).
Otros receptores de membrana como por ejemplo   APO-1/Fas   tienen la propiedad de transmitir una señal apoptótica (inductora de muerte celular programada). Los antígenos dirigidos contra las moléculas  APO-1   o   Fas  y su ligando natural producen apoptosis en las células que expresan este receptor, y prueban la existencia de un mecanismo de señales apropiado (20).

Con el envejecimiento, en el sistema inmunitario, los linfocitos CD45 RO experimentan un extraordinario aumento del número de receptores  Fas (21). La expresión del receptor junto con la incapacidad de los linfocitos CD45 RO para producir IL-2 les predispone para la apoptosis (17).
Entre otros elementos involucrados en el sistema de transducción de señales, se encuentran las kinasas, que participan en la regulación del ciclo celular y son elementos muy importantes en el proceso apoptótico. La proteínkinasa C (PKC) tiene un papel crucial en la opción de la célula a dividirse o morir. En modelos experimentales, la activación de las PKC por los esteres de forbol inhibe la apoptosis, mientras que la inhibición de las PKC produce el efecto contrario (23).

La pérdida de la activación de las PKC es susceptible de inducir apoptosis por otro mecanismo a saber: las PKC activan, indirectamente, ciertos factores de transcripción nuclear como son: AP-1 (activador- 1 de proteínas) y NF-kB (factor nuclear de transcripción kappa B). Ambos factores gobiernan la expresión de los genes de la interleukina 2 (IL-2) y de su receptor (24).
Así mismo, las tirosinkinasas (TK), están involucradas en la apoptosis y su disfunción provoca parada del ciclo celular  (arrest) y muerte por apoptosis (25). En el curso del envejecimiento, la actividad de las tirosínkinasas unidas a los receptores de la membrana disminuye notablemente y la transmisión de la señal proliferativa se convierte en inadecuada (26). En ese instante la célula opta por el suicidio programado.

4.- Alteraciones en el ciclo celular

Una vez pasada la etapa de la ontogénesis, un organismo multicelular debe equilibrar los procesos de proliferación y de muerte celular. Por tanto no es sorprendente el hecho de que los mismos genes estén implicados en el control del ciclo celular y en el control de la apoptosis (27). En el curso del envejecimiento es posible que la modificación de la expresión de genes que controlan los mecanismos de proliferación (28) desplacen el equilibrio  proliferación-muerte celular a favor de la apoptosis (29).
Los proto-oncogenes c-fos y c-jun se expresan de modo secundario a la activación celular. Además están implicados en la regulación de la apoptosis (30). En los linfocitos activados, procedentes de personas ancianas la expresión del gen c-fos es normal, mientras que, la expresión del gen c-jun es defectuosa (31).
Esta expresión diferencial de c-fos y c-jun repercute sobre la actividad del complejo activador de proteínas-1 (AP-1) que es un componente de los productos de los genes c-fos y c-jun (32). La expresión del gen de la  interleukina-2 (IL-2) está, en parte, bajo el control del complejo de transcripción AP-1 y por lo tanto el defecto de producción de IL-2 constatado en el envejecimiento está verdaderamente unido al desequilibrio en la expresión de los genes c-fos y c-jun (16).
Según el tipo celular, los efectos del envejecimiento sobre el control  génico de la apoptosis pueden ser muy variables. El papel del gen c-myc tiene una doble faceta, ya que es iniciador de la proliferación y es inductor de la apoptosis (34). La expresión del gen c-myc, en condiciones de parada del ciclo celular y por privación de factores de crecimiento, conduce a la apoptosis (35).
Igual que el gen c-myc, el gen p53 es un regulador del ciclo celular que en determinadas condiciones puede provocar apoptosis. La expresión del gen p53 está inducida en las situaciones en que se producen daños en el ADN (36) y en ciertos casos en que hay deprivación de factores de crecimiento (37).
El papel del gen p53 consiste en bloquear el paso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular: con la finalidad de reparar las alteraciones del ADN y en caso necesario desencadenar la apoptosis (38).
El bloqueo del ciclo celular realizado por el gen p53  es indirecto. La proteína producida por el gen p53 es un factor de transcripción para el gen  WAF-1 cuyo producto, la proteína Cip-1 es un potente inhibidor de la kinasas de las que depende la fase G-1 del ciclo celular. El gen WAF-1 (también conocido como sdi-1 [del inglés senescent cell-derived inhibitor of DNA síntesis]) se sobrexpresa en los fibroblastos senescentes o envejecidos que han perdido su capacidad proliferativa y en las células privadas de factores de crecimiento (39).
Si estos resultados se demuestran en otros modelos celulares, la hiperexpresión del gen WAF-1  podría representar un elemento esencial en la delección celular y en las alteraciones de la homeostasia proliferativa que durante el envejecimiento tiene lugar (40).

5.- Proteínas relacionadas con la Apoptosis

La proteína Bcl-2 es un potente inhibidor de la apoptosis en muchos tipos celulares (41). De modo particular, la proteína Bcl-2 se opone a la apoptosis inducida por privación de factores de crecimiento en las neuronas (42)(43) y en los linfocitos (44).
Si la expresión del gen bcl-2 (como la de otros genes) declina con la edad (45), la disminución concomitante de factores de crecimiento y proteína Bcl-2 podría tener efectos catastróficos en la supervivencia de ciertas poblaciones celulares. Un ejemplo ilustrativo de este fenómeno lo proporcionan los linfocitos CD45 RO, cuya sensibilidad a la apoptosis se explica en parte por la poca capacidad que tienen para expresar el gen antiapoptótico bcl-2 (17).

Entre los numerosos agentes activadores de la apoptosis encontramos como más importantes:

1)    los radicales libres (RL)
2)    las especies activas del oxigeno
3)    las especies activas del nitrógeno
4)    otros agentes oxidantes
5)    los activadores del metabolismo oxidativo celular
(47)(48).

De modo inverso, entre los numerosos inhibidores de la apoptosis encontramos:

1)    los agentes antioxidantes y
2)    agentes que mejoran los mecanismos de defensa
contra los radicales libres.

Los niveles de expresión del gen bcl-2 son críticos  ya que la proteína  Bcl-2  producida por este proto-oncogen puede oponerse al desarrollo de la apoptosis. Así mismo es bien conocido que la proteína Bcl-2 actúa como agente antioxidante (49)(50) y que el interior de las mitocondrias está literalmente “forrado” de proteína Bcl-2 sintetizada en el nucleo celular.
Desde hace pocos años, el fenómeno de la apoptosis ha sido descrito en las células musculares lisas vasculares (CMLv) de los vasos dañados así como en las lesiones arterioscleróticas avanzadas. La apoptosis se piensa que juega un papel importante para determinar el curso de la arteriosclerosis. A este respecto la familia de proteínas Bcl-2 afecta a muchos tipos de MCP (muerte celular programada) lo cual indica la existencia de un mecanismo común de apoptosis. La apoptosis de las CMLv tiene lugar en el contexto del remodelado vascular y en la progresión de la enfermedad. Este tipo de apoptosis se inicia por la inhibición del   bFGF (-factor básico de crecimiento de los fibroblastos-). El mecanismo implica una iniciación inadecuada o incorrecta de la fase  S  seguida de apoptosis por la expresión del factor de transcripción del ciclo celular  E2F.
Jonathan C. Fox  y  Jason R. Shanley, han conseguido demostrar que la apoptosis inducida por la sobre-expresión del factor de transcripción del ciclo celular  (E2F)  puede ser prevenida mediante la sobre-expresión del gen que produce la proteína del retinoblastoma (51). El estudio de la expresión génica de la familia de proteínas Bcl-2 (entre las que se incluyen  Bcl-2, Bcl-x, Bax, Bad, y Bak) muestra que un incremento del número de células apoptóticas, en la neoíntima, se acompaña de un notable aumento de la expresión del gen Bak.

Conviene señalar que:

1)    los genes  bcl-2 y bcl-x son antiapoptóticos  y
2)    los genes bax, bad y bak son inductores de la
apoptosis.

Ambos tipos de genes (anti-apoptóticos y pro-apoptóticos) tienen una expresión diferencial en el crecimiento de los cardiomiocitos y las evidencias señalan que ambos tienen un papel de primer orden en la regulación de la muerte por apoptosis de los cardiomiocitos (52).
Es posible que el gen bak contribuya a la apoptosis de las CMLv en respuesta a los daños vasculares y que juegue un papel importante en la modulación de la celularidad de la neoíntima arterial (53). El mecanismo que subyace en la contra-regulación coordinada que tiene lugar en el metabolismo y en la función cardiaca cuando se produce una disminución del aporte de oxígeno (pe.: hipoxia, hibernación, etc) se debe a una disminución en el potencial de fosforilación celular (54).

5.1.- Bcl-2 y Estrés Oxidativo

La oncoproteína Bcl-2 (que se expresa de forma constituyente en el miocardio) previene la apoptosis en varios tipos celulares y circunstancias entre los que se encuentra la muerte celular inducida por hipoxia-reperfusión y previene los daños en el ADN de los cardiomicitos (55). La muerte celular de cardiomiocitos que tiene lugar después de la isquemia cardiaca es un acontecimiento sobradamente conocido, tal muerte puede deberse tanto a necrosis como a apoptosis (MCP).
En orden a establecer la participación de ambas formas de muerte, Taimor y cols (56) e  In-ho y cols (57) han estudiado que la anoxia (-mantenida entre 2 y 18 horas-) con periodos de reperfusión (- de 0.5 a 48 horas) no daña el ADN genómico de los miocardiocitos. Por tanto la depleción energética prolongada no induce apoptosis, pero sí muerte celular por necrosis (56).
Ante la sospecha de que la reperfusión después de la trombolisis o de la angioplastia (ACTP) pudiera inducir apoptosis, se estableció un modelo experimental en el que se realizaba la expresión del gen bcl-2 asociado a la proteína X (Bcx-alfa) que es uno de los típicos genes que inducen apoptosis en el corazón. Después de 30 minutos de oclusión y de reperfusiones de 1, 4, 24 y 72 horas, se determinó por medio de  Northern Blot  el ARNm del gen bcx-alfa sin que se produjeran cambios en los distintos periodos de reperfusión estudiados. Así mismo por medio del método  TUNEL  no se encontraron fragmentos de ADN  ni nucleosomas  (fenómenos definitorios y patognomónicos de la apoptosis) (57). Por ambos motivos se puede suponer que la reperfusión no induce muerte por apoptosis.
No obstante, la activación en los cardiomiocitos de la gp130 (que es una señal transductora de la interleukina- 6 (IL-6)) induce la expresión del  ARNm de la proteína citoprotectora  Bcl-xl (58).
La ICE (del inglés interleukin-1 beta converting enzyme)  y las proteasas semejantes a la  ICE (como por ejemplo la  CPP32), son proteasas de la cisteína que han sido reconocidas como causantes de la apoptosis. Recientemente, en miocitos ventriculares del cobayo se ha empleado un agente inhibidor de la ICE , el zVADfmk, que ha demostrado capacidad para producir  la inducción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 (59).

5.2.- Arteriosclerosis. La doble cara del óxido nítrico y su efecto beneficioso

Como es bien sabido la apoptosis tiene un papel importante en la inflamación y contribuye a la fisiopatología de la arteriosclerosis.
El óxido nítrico (NOº) inhibe la apoptosis de las células endoteliales humanas inducida por el factor necrosante tumoral (TNF-alfa) (60).. El efecto protector del  NOº sobre las células endoteliales se realiza por medio de la inhibición de las proteasas semejantes a la ICE  (ICE-like proteases)  y ello contribuye de manera importante a mantener la integridad de la capa celular endotelial (60).
El óxido nítrico (NOº) induce la regresión de las lesiones pre-existentes en los conejos hipercolesterolémicos. Así mismo hay datos que señalan que el óxido nítrico endógeno puede inducir  apoptosis  (en las células musculares lisas vasculares proliferadas) que se opone al crecimiento de la lesión arterioesclerótica (62).   Esquema I.

6.- Muerte celular programada en la MCD  e ICC

Como  ya  hemos indicado en líneas precedentes, la existencia de una contra-regulación  o equilibrio entre  supervivencia (proliferación) y apoptosis, se hace necesario considerar que la apoptosis es un fenómeno que tiene lugar en la miocardiopatías hipertróficas (MCH) y dilatada (MCD) (22)(33)(46)(61)(71).


1.- Oncoproteína Bcl-2  y estrés oxidativo
Kano y su grupo (63) comunicaron que empleando técnicas de TUNEL e inmuno-histoquímica con anticuerpos  monoclonales (para la  proteína Bcl-2)  y  policlonales (para la proteína Bax), en muestras endomiocárdicas ventriculares de  39  pacientes (19 de los cuales tenían miocardiopatía hipertrófica  y 20 miocardiopatía dilatada):

a) No encontraron evidencias positivas de existencia de la proteína Bcl-2 en ninguno de ellos, lo cual es particularmente alarmante en el sentido de que en el miocardio normal la expresíon del gen bcl-2 se realiza de modo constitutivo, es decir como función fisiológica básica.

b) Sin embargo, en los citados pacientes, había una sobre-expresión de la proteína  Bax  en el  84% de los hipertróficos y en el 8% de los dilatados (por supuesto en los controles sanos el nivel de expresión de la proteína proapoptótica  Bax  era  cero).

Por lo tanto, dada la sobre-expresión de la proteína pro-apoptótica  Bax en los pacientes hipertróficos se produce un desequilibrio en la relación entre  Bcl-2/Bax  en el miocardio como consecuencia tanto de una disminución del numerador (Bcl-2 antiapoptótica) como por aumento del denominador (Bax-pro-apoptótica) y por ello es por lo que la apoptosis tiene que ser considerada en la FISOPATOLOGIA y en ulterior deterioro clínico evolutivo de estos pacientes a las formas DILATADAS terminales que observamos frecuentemente en la clínica diaria (tabla 1).
La pérdida-muerte de cardiomiocitos viables es el mecanismo responsable de la PROGRESION de la disfunción ventricular izquierda que caracteriza la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). En algunos tipos de células se producen conflictos entre las señales que reciben para regular el ciclo celular. Este conflicto o incertidumbre en la información que recibe la célula puede forzar a las mismas a salir del ciclo celular y quedar sometidas a programas de apoptosis.

2.- Otras proteínas en relación con la apoptosis
El factor necrosante tumoral (TNF) guarda relación con la muerte celular programada. El TNF-alfa es una citokina pleiotrópica (ubiquitaria) que induce la apoptosis en numerosos tipos celulares.
A nivel del miocardio se ha visto (tanto ¨in vitro¨ como ¨in vivo¨) que altas concentraciones de  TNF  pueden conducir a los cardiomiocitos a la muerte tanto por necrosis como por apoptosis (64).

Así se ha comprobado que:

1.- El TNF-alfa induce cambios apoptóticos, en células endoteliales, asociados con parada celular en la fase G2 y acompañado de un marcado descenso (por contra-regulación) de la proteína  p27kip1 (65).

2.- El TNF realiza su inducción de la apoptosis por un mecanismo sensible al equilibrio entre prooxidación/antioxidación a través de una secuencia de acontecimientos que son dependientes del glutatión reducido (GSH).

De tal modo que la apoptosis inducida por el TNF puede ser inhibida por medio de diferentes agentes antioxidantes: (vitamina E (tocoferoles),ácido pirrolidin-ditio-carbamático y , N-AC (n-acetil cisteina).
Por otro lado la  N-AC también  disminuye la apoptosis inducida por la ceramida (67).
En consecuencia y dado que los niveles de TNF están elevados en la ICC y que los antioxidantes inhiben esta forma de  muerte celular programada (apoptosis) el gesto terapéutico con antioxidantes en  la ICC es necesario.
La cdk2 kinasa (del inglés cyclin dependent kinase 2) es una de las claves reguladoras del ciclo celular y se cree que actúa en la transición de las fases G1-S  y  G2-M. Datos recientes señalan, que durante la hiperplasia miocitaria que tiene lugar en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) humana, se produce un aumento de la expresión de la  cdk2 kinasa (66). No obstante todavía continua la controversia sobre el hecho de que la hiperplasia miocitaria pueda contribuir al crecimiento hipertrófico del miocardio en situaciones patológicas (p.ej.: en el remodelado).
La expresión de los genes c-myc y p53 da lugar a las proteínas  c-myc y p53. Tal expresión tiene lugar en los cardiomiocitos procedentes de ventrículos con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) pero no en los ventrículos normales (68). La proteína p53 además produce incrementos en la síntesis y liberación de angiotensina II (ANG II) en combinación con: un aumento de la concentración de los receptores  AT1 (receptores tipo I de la angiotensina) y  un descenso en la relación Bcl-2/Bax.
Todo ello activa la puesta en marcha de programas genéticos de suicidio (apoptosis) de los miocardiocitos(69).
El aumento del crecimiento de las CMLv (células musculares lisas vasculares), su proliferación y su apoptosis son hechos fisiopatológicos importantes en las enfermedades vaculares (coronaria, cerebral, periférica, etc.).
Dentro de la familia de las proteinkinasas activadas por mutágenos (MAPK) (-MAPK: del ingles: mitogen activated protein kinase-) hay dos proteínas: la  p38  y la  JNK (c-JUN kinasa) que promueven apoptosis que puede ser prevenida por la ANG II (70).
La acción de la  ANG II se realiza aumentando la actividad de la ERK 1/2 (del inglés: extracelular signal-related kinase 1 y 2) y disminuyendo la actividad de la  JNK.  Ambas actividades  parecen ser esenciales para el crecimiento de las CMLv (70).
El aumento en la producción de especies activas del oxígeno tales como el anión superóxido (O2-º) y el peróxido de hidrógeno (H2O2) puede ser importante en el crecimiento de las CMLv en las lesiones arterioscleróticas y en la re-estenosis que sigue a la  ACTP. El estrés oxidativo estimula las  ERK 1/2 y tal efecto es más importante en el caso del peróxido de hidrógeno (H2O2) que en el caso del O2-º (72).
La ANG II en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) presenta niveles aumentados. Se ha querido explicar que la  caquexia cardiaca (wasting syndrome) tiene relación con la  ANG II. Realizando inyecciones intravenosas (i.v.) de  ANG II  en ratas, se ha visto que se producen intensas disminuciones del factor de crecimiento-1 semejante a la insulina   (IGF-1: del inglés: insulin-like growth factor-) que es un potente factor anabólico.
Por otro lado, la ANG II, realizando análisis por medio de un -Northern blot- producía una marcada inducción de los niveles de ARNm de la ubiquitina, lo cual es coherente con la inducción del catabolismo proteíco a través de la vía metabólica ubiquitín-proteasoma (73).
Los datos respecto a que la  ANG II activa la lipólisis y activa una vía específica de degradación de proteína en el músculo esquelético, confiere importantes implicaciones en la profundización del conocimiento fisiopatológico de situaciones como la ICC en las que el sistema renina angiotensina está activado.

EPÍLOGO

El conjunto de los trabajos realizados por nosotros desde los ya lejanos primeros años de la década de los noventa del siglo pasado en que comenzamos a preocuparnos por estos temas (22)(46)(71)(74) a (76) se han visto ratificados en numerosos ámbitos de la Patología Médica y de la Cardiología.
Ha pasado el tiempo suficiente y la Ciencia está confirmando aquellas Verdades intuidas con ilusión.

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