ARTÍCULO DE REVISIÓN. Volumen 8 – Número 1 – Noviembre 2005
XIMELAGATRÁN ¿EL NUEVO RETO DE LA ANTICOAGULACIÓN?
María Asunción Araguás Biescas, Luis Escosa Royo, Iris De La Puerta González- Miró, Marta López Ramón, María I. García Álvarez, Ana Portolés Ocampo, Antonela Lukic, Maruan C. Chabbar Boudet, David Brun Guinda, Jorge Ondiviela Pérez, Luis J. Placer PeraltaServicio de Cardiología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. ZaragozaCorrespondencia:Mª Asunción Araguás Biescas. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Miguel Servet. Pª Isabel la Católica, 1-350.009 Zaragoza
RESUMEN
Un nuevo fármaco se perfila con un gran futuro en el mundo de la anticoagulación oral, amenazando la supremacía del acenocumarol o la warfarina. El fármaco en cuestión es el ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina , uno de los últimos eslabones de la cascada de la anticoagulación.De hecho, desde que se desarrolló la warfarina hace ya más de medio siglo, ningún otro anticoagulante había alcanzado la fase final de desarrollo clínico.
Las ventajas que ofrece frente al resto de anticoagulantes orales, como la simplicidad de su administración oral, la falta de necesidad de monitorizar la anticoagulación, las concentraciones plasmáticas predecibles, o la no interacción con la comida u otros fármacos, lo convierten en una opción terapéutica de máximo interés, muy próxima al concepto de anticoagulación ideal. Diversos ensayos clínicos avalan la bondad de este fármaco en varios campos, como la profilaxis de la cirugía ortopédica, la prevención de los accidentes cerebrovasculares asociados a la fibrilación auricular no valvular, el tratamiento del tromboembolismo venoso o el control de la enfermedad arterial coronaria.
Palabras clave: ximelagatran, melagatran, inhibidores directos de la trombina, anticoagulantes, trombina.
INTRODUCCIÓN
Un nuevo fármaco está irrumpiendo con fuerza en el mundo de la anticoagulación oral, amenazando la supremacía de la que gozan actualmente el acenocumarol (Sintrom) y la warfarina (Aldocumar). El fármaco en cuestión es el ximelagatrán, el pionero de un nuevo grupo de fármacos denominados inhibidores directos de la trombina que cuenta con la aprobación por parte de la Organización Mundial De La Salud desde febrero de 2003. De hecho, el ximelagatrán ha sido aprobado recientemente en Francia para la prevención de episodios de tromboembolismo venoso en Cirugía Ortopédica Mayor de cadera y rodilla. No obstante está previsto que a lo largo del año 2004 el ximelagatrán reciba más aprobaciones en otros apartados clínicos que precisan anticoagulación oral como parte del régimen terapéutico. Unos 30000 pacientes en más de 25 países, entre ellos España, han participado en los programas de desarrollo clínico del ximelagatrán.
Desde que se desarrolló la warfarina hace ya medio siglo, no había alcanzado la fase final de desarrollo clínico ningún otro anticoagulante oral. Las ventajas que aporta el ximelagatrán con respecto a los anticoagulantes orales vigentes en el momento actual son:
• Simplicidad de la administración oral.
• Concentraciones plasmáticas predecibles.
• No necesita monitorización, coagulación o titulación de la dosis según el peso.
• No interacciones con comida u otros fármacos.
Todas estas ventajas de las que se beneficia el tratamiento con ximelagatrán son las responsables de la revolución terapéutica que ha supuesto este nuevo fármaco. Ahora bien, no todo lo que ofrece el ximelagatrán son ventajas. También tiene su contrapartida que hay que conocer. Los inconvenientes en cuestión son la elevación de las enzimas hepáticas en mayor porcentaje que la observada con los otros anticoagulantes (6% de los casos; en 20000 pacientes hay un caso de hepatitis) y la ausencia de un antídoto específico para cohibir los eventos hemorrágicos acaecidos durante el tratamiento con ximelagatrán. Aunque la elevación enzimática remite espontáneamente tanto si el tratamiento continúa como si no, sin llegar a asociarse nunca con síntomas clínicos específicos, es necesario que transcurra más tiempo para corroborar esta supuesta inocuidad.
MECANISMO DE ACCIÓN (1)
La trombina es el producto final de ambas vías de la coagulación (vía extrínseca e intrínseca).
Desempeña una función central y primordial en la cascada procoagulante(de ahí la notable importancia que supone su manipulación farmacológica en el control de la trombogénesis):
• Convierte el fibrinógeno en fibrina.
• Activa los factores V, VIII, XI y XIII.
• Es una fuente estimulante de la agregación plaquetaria.
• Induce vasoconstricción en los lugares con endotelio anormal.
También desempeña funciones no coagulantes:
• Liberación del activador del plasminógeno fijo hístico (t-PA), prostaciclina y óxido nítrico.
• Activa la proteína C endotelial, que promueve la fibrinolisis.
La molécula de trombina posee diversos lugares de reconocimiento, entre ellos: Figura 1
• Sitio de fijación catalítico: en él se produce el paso de fibrinógeno a fibrina. Es una hendidura profunda y estrecha de la molécula, lo que restringe el acceso a las demás macromoléculas.
• Sitio de reconocimiento de sustratos o aniones: fija el fibrinógeno, hirudina, los inhibidores de la trombina y la trombomodulina.
• Sitio de fijación de heparina.
• Sitio de fijación de fibrina.
Figura 1: Lugares de reconocimiento en la molécula de la trombina de diversos antitrombínicos.
Los mecanismos de acción de los principales anticoagulantes son los siguientes: Figura 2
• La heparina no fraccionada cambia la configuración de la antitrombina y acelera la formación de complejos trombina-antitrombina varios miles de veces; al producirse la neutralización de la trombina, la heparina se libera del complejo y queda libre para interactuar en otra molécula de trombina libre.
La heparina acoplada con la antitrombina es incapaz de activar la trombina fija en la fibrina. Se debe al cambio en la configuración de la estructura de la trombina y de la protección de ésta una vez fija en la fibrina.
• Las heparinas de bajo peso molecular se fijan de manera preferencial al factor Xa en sus cadenas sacarídicas más cortas, produciendo una inhibición del mismo.
• Los derivados de la coumarina (warfarina, acenocumarol) son agentes antivitamina K y retrasan la vía intrínseca y extrínseca de la coagulación:
– Inhiben la producción hepática de factores II, VII,
IX y X.
– Tienen una acción trivial procoagulante al limitar
la producción de proteína C y S.
• Los inhibidores sintéticos de la trombina se dirigen contra los receptores de la misma, de manera parecida a la heparina. La diferencia radica en que al ser más pequeños que ella y no requerir cofactores, pueden llegar a los sitios de fijación del sustrato o catalíticos de la trombina dentro del trombo, no sucediendo lo mismo con la heparina:
– La hirudina se fija a la molécula de trombina sobre una región extensa y cubre sitios de reconocimiento de sustrato y catalíticos.
– El argatrobán es una molécula pequeña que se fija con afinidad moderada o elevada en una invaginación hidrófoba cercana al sitio catalítico de la trombina. Debido a su pequeño tamaño y al fijarse en un lugar alejado de la zona de fijación de la fibrina es capaz de inhibir con eficacia a la trombina fija al coágulo.
– El melagatrán produce una inhibición no covalente del sitio de activación de la trombina mediante un mecanismo similar al del argatrobán. La unión del melagatrán a la trombina es reversible debido a la rápida disociación de la enzima, lo que explica el bajo porcentaje de hemorragia observado con el melagatrán en comparación con la hirudina, la cual se disocia lentamente de la trombina(2).
Figura 2: Mecanismos de acción de los principales anticoagulantes. A) Heparina no fraccionada. B) Heparinas de bajo peso molecular. C) Inhibidor sintético de la trombina. Hirudina. D) Inhibidores sintéticos de la trombina. Argatrobán (el melagatrán posee un mecanismo de acción equiparable al del Argatrobán)
FARMACOCINÉTICA (ver Tabla 1)
El ximelagatrán es en realidad el precursor oral del melagatrán, que es el que ejerce de principio activo. Tras su administración oral, el ximelagatrán es rápidamente metabolizado a melagatrán(3), el cual es excretado principalmente por el riñón. El melagatrán se mantiene estable en el tiempo, y su metabolismo no se ve alterado por la edad(4), sexo, peso corporal(5) u origen étnico(6). La bioconversión del ximelagatrán y la eliminación del melagatrán son independientes del sistema enzimático hepático de la citocromo P450, lo que conlleva un bajo potencial de interacción con otros fármacos(7). Por otra parte, tampoco se han evidenciado interacciones clínicamente relevantes con la comida o alcohol(8).
Absorción
El pico plasmático de melagatrán tras la administración oral de ximelagatrán tiene lugar 1.2-2.3 horas después. Conviene destacar que la ingesta alimentaria concomitante retrasa el pico de melagatrán una hora. La biodisponibilidad de melagatrán procedente del ximelagatrán es del 18-25%, no viéndose afectada prácticamente por la comida. En cambio, la absorción del melagatrán administrado directamente vía oral sí se ve modificada por la ingesta de comida, reduciéndose su biodisponibilidad del 3-7%(cuatro veces menor que la del ximelagatrán oral) al 1%(9)(10). Por lo tanto, la administración directa de melagatrán debe efectuarse vía subcutánea o intravenosa para obtener así una mayor biodisponibilidad.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 80% para el ximelagatrán e inferior al 20% para el melagatrán. El volumen de distribución es mayor para el ximelagatrán que para el melagatrán, 2.0 L/Kg versus 0.2 L/Kg, respectivamente.
Metabolismo
El metabolismo(11)(12) es fundamentalmente hepático vía dos metabolitos intermedios, el hidroximelagatrán y el etilmelagatrán, los cuales son transformados finalmente en el melagatrán o forma activa mediante procesos de ester hidrólisis y ester reducción. Así pues, el componente predominante en el plasma es el melagatrán, el cual no es metabolizado(13).
Excreción
La excreción es primariamente renal(4). El porcentaje de excreción urinaria de melagatrán durante las 24 horas posteriores a la administración oral de ximelagatrán es del 14%. En cambio, tras la administración intravenosa de melagatrán el porcentaje asciende al 80%.El aclaración renal de melagatrán después de ximelagatrán oral es de 7.5L/hr. La semivida de eliminación tras ximelagatrán oral es de 2.6-4.8 horas.
DOSIS
Dosis óptimas todavía no han sido claramente establecidas.
Dosis en insuficiencia renal: Existe una correlación lineal entre la función renal y el aclaramiento renal total de melagatrán(4)(13). La semivida de eliminación de melagatrán en caso de insuficiencia renal es aproximadamente dos veces la normal, lo que se traduce en la práctica clínica en una disminución de la dosis o alargamiento del intervalo interdosis ante la existencia de insuficiencia renal (ej. 50% de disminución de dosis cuando se trata de una disfunción renal moderada-severa).
Dosis en insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática leve-moderada(13) (no hay estudios disponibles para insuficiencia hepática severa).
Dosis en ancianos: No se ha objetivado hasta el momento influencia de la edad en la absorción de ximelagatrán oral o formación de melagatrán(4). Sólo hay que ajustar la dosis en aquellos individuos que presenten algún grado de disfunción renal.
Dosis en otros estados patológicos: En principio no hace falta ajustar la dosis ante la existencia de obesidad con un IMC=30-39 Kg/m2(5)(13).
INDICACIONES CLÍNICAS DEL XIMELAGATRÁN
Son varios los ensayos clínicos que se están llevando a cabo comparando el ximelagatrán con los regímenes terapéuticos vigentes en la actualidad. Los ensayos que han obtenido resultados más satisfactorios hasta la fecha se reducen básicamente a cuatro indicaciones terapéuticas:
• Prevención de los eventos cardiovasculares mayores después del IAM (estudio ESTEEM).
• Tratamiento del tromboembolismo venoso y prevención secundaria a largo plazo del mismo (estudio THRIVE).
• Prevención del ictus y otras complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular no valvular (estudio SPORTIF).
• Prevención del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica de cadera o rodilla (estudio METHRO).
CONTRAINDICACIONES
Son contraindicaciones absolutas la hipersensibilidad al ximelagatrán o melagatrán y la presencia de sangrado activo severo (ej. gastrointestinal, intracraneal, retroperitoneal).
Como contraindicaciones relativas podemos citar la existencia de factores de riesgo de sangrado o episodios de sangrado menor, la HTA no controlada, la trombocitopenia, historia de ulcus gastroduodenal, cirugía mayor reciente o trauma, endocarditis bacteriana, uso concomitante de trombolíticos o agentes antiplaquetarios, disfunción renal. No existen datos disponibles en caso de embarazo o periodo de crecimiento.
REACCIONES ADVERSAS
La hemorragia constituye la principal complicación del uso de ximelagatrán, sobre todo dada la inexistencia de antagonista específico para tratar el sangrado masivo relacionado con el ximelagatrán. Respecto a la actuación terapéutica en caso de hemorragia, no existe consenso unánime. Para algunos autores, una solución podría ser la administración de plasma fresco congelado o concentrado de protrombina(14) .También puede ser considerado en caso de sangrado severo el uso de factor VIIa recombinante(13)(14).
Otra complicación asociada es la elevación sérica de las aminotransferasas hepáticas durante el tratamiento con Ximelagatrán. Sin embargo, en la fase III de los estudios con este anticoagulante oral se ha comprobado que los niveles de ALAT disminuyen hasta la normalidad tanto si se prosigue con el tratamiento como si no, y no están típicamente asociados con síntomas clínicos específicos. Aún así, la trascendencia de este hallazgo analítico tendrá que ser revisada por estudios a más largo plazo(15).
ESTUDIOS CLÍNICOS REALIZADOS CON XIMELAGATRAN (ver Tabla 2)
Estudio ESTEEM
Eficacia y seguridad del inhibidor oral de la trombina (Ximelagatrán) en combinación con ácido acetil salicílico (AAS) en pacientes con reciente daño miocárdico(16).
Es un estudio de Fase II, multicéntrico, internacional, de doble ciego, controlado con placebo que tiene como objetivo la prevención de eventos cardiovasculares mayores después del IAM (con o sin elevación del ST), tales como nuevo IAM, ictus, angina severa o muerte súbita. Para llevar a cabo el estudio ESTEEM se randomizaron durante 2001-2002 un total de 1883 pacientes procedentes de 191 hospitales de 18 países. El inicio del estudio tenía lugar en los primeros 14 días postIAM.
Los dos tipos de tratamiento que se compararon fueron 160 mg de AAS cada 24 horas (grupo placebo) versus 160 mg de AAS cada 24 horas más ximelagatrán oral 24, 36, 48 ó 60 mg cada 12 horas. La duración total del estudio fue de seis meses. Los resultados que se obtuvieron fueron los siguientes:
• El ximelagatrán en combinación con la aspirina disminuye significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (de un 16.3% a un 12.7%, lo que equivale a una disminución del riesgo del 24% en comparación con aspirina sólo).
• No existe diferencia significativa en episodios de sangrado mayor entre ximelagatrán más AAS y AAS sólo (1.8% versus 0.9% respectivamente).
• Existe un mayor sangrado total cuando se incluye ximelagatrán, pero comparable al porcentaje observado en recientes ensayos con warfarina a largo plazo u otros agentes anticoagulantes orales y directamente proporcional a la dosis.
• Se comprobó un aumento de las enzimas hepáticas en estudios en Fase III (6.5% pacientes que recibían 24 mg de Ximelagatrán y 12.2-13% pacientes que recibían mayores dosis). Asimismo también se verificó un aumento de bilirrubina superior a dos veces el valor normal asociado a un aumento de ALAT superior a tres veces el valor normal en 0.6% de los pacientes que recibían ximelagatrán versus 0.2 %del grupo placebo.
La conclusión a la que se llegó en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de Viena en Septiembre 2003 fue que el ximelagatrán aporta beneficios adicionales significativos en comparación con la aspirina en la prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes que han superado un IAM.
Estudio THRIVE
Inhibidor de la trombina en tromboembolismo venoso (TEV).
El estudio THRIVE cuenta con dos vertientes: la prevención de la recurrencia del tromboembolismo venoso (THRIVE III) y el tratamiento del tromboembolismo venoso (THRIVE TREATMENT).En ambos estudios se comparó el ximelagatrán con el régimen terapéutico estándar a base de enoxaparina y warfarina.
Para la prevención de la recurrencia del TEV(17), el estudio THRIVE III, de doble ciego y multicéntrico, incluyó 1233 pacientes con TEV idiopático que habían sido sometidos a la terapia anticoagulante estándar durante un total de seis meses (enoxaparina subcutánea 1mg/kg 5 días como mínimo, seguido de Warfarina durante 6 meses con un INR 2-3). Con posterioridad, dichos pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir durante 18 meses tratamiento con ximelagatrán (24 mg dos veces al día) o placebo, sin monitorización de la coagulación. El beneficio a largo plazo fue altamente significativo: 84% de reducción de riesgo relativo con el uso de ximelagatrán en comparación con placebo, sin aumentar el riesgo de hemorragia.
Respecto al tratamiento del TEV agudo(18), el estudio incluyó 2489 pacientes con trombosis venosa profunda aguda (37% con embolismo pulmonar confirmado).En dicho estudio se comparó el tratamiento con ximelagatrán oral (36 mg dos veces al día) durante 6 meses versus Enoxaparina subcutánea 1mg/kg 5 días como mínimo seguida de Warfarina (INR 2-3) durante 6 meses. La conclusión que se alcanzó fue que los pacientes que reciben ximelagatrán se benefician al menos de una protección antitrombótica tan efectiva como aquellos que están siendo bien controlados con warfarina, pero sin las limitaciones del tratamiento con warfarina. Esta prometedora eficacia necesita ser avalada por más estudios y por el tiempo.
Estudio SPORTIF
Prevención del ictus con el inhibidor oral de la trombina en la fibrilación auricular no valvular.
Existen dos estudios SPORTIF, III y V, cuyos protocolos son idénticos, excepto en que el III es abierto y el V a doble ciego.
El objetivo primario de ambos estudios era establecer la no-inferioridad del ximelagatrán respecto a la warfarina en la prevención de ictus (isquémico o hemorrágico) y eventos embólicos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular que tienen uno o más factores de riesgo adicionales de ictus. Los puntos finales secundarios eran sangrado mayor o menor, discontinuidad del tratamiento, infarto agudo de miocardio, y fallecimiento. Para establecer la no-inferioridad del ximelagatrán con respecto a la warfarina, la diferencia en la incidencia de eventos debía ser inferior al 2% por año.
El estudio SPORTIF III (19)(Europa, Australia, Nueva Zelanda, Asia) es, pues, un estudio abierto con evaluación ciega de los eventos de los puntos finales. En dicho estudio, en el que participaron 23 países, fueron aleatorizados 3410 pacientes a recibir tratamiento con ximelagatrán (dosis fija de 36 mg dos veces al día) o warfarina (dosis ajustada para mantener un INR entre 2.0 y 3.0). La exposición mínima y máxima por paciente fue de 12 y 26 meses. La aleatorización de los pacientes fue del 1 de agosto de 2000 hasta el 21 de septiembre de 2001.
La tasa de eventos primarios según un análisis por intención de tratar fue 2.3% por año con warfarina y 1.6% por año con ximelagatrán, lo que supone una reducción del riesgo relativo del 29%.La incidencia de episodios de sangrado mayor fue similar en ambos grupos. En cambio, sí se objetivó una menor incidencia de sangrado menor con el uso de ximelagatrán. No obstante, al igual que ha ocurrido en otros ensayos con ximelagatrán, se comprobó un aumento transitorio de las enzimas hepáticas (por encima de tres veces el límite superior de la normalidad) en el 6% de los pacientes que recibían ximelagatrán, versus el 1% con warfarina. Este aumento tenía lugar 2-6 meses después de iniciar el tratamiento con ximelagatrán, retornando posteriormente a la normalidad sin secuelas clínicas, independientemente de la interrupción o no del tratamiento.
El estudio SPORTIF V (20)(EEUU), en cambio, es un estudio de doble ciego, en el que participaron 3922 pacientes, los cuales (al igual que ocurría en el estudio SPORTIF III) fueron aleatorizados a recibir tratamiento con warfarina (INR=2.0-3.0) o con ximelagatrán a dosis fijas de 36 mg dos veces al día durante una media de 20 meses. Los resultados que se obtuvieron, aunque muy similares a los del estudio SPORTIF III, fueron un poco más favorables con la warfarina versus ximelagatrán, atribuyéndose esta diferencia en gran parte al azar. También se verificó un aumento transitorio de las enzimas hepáticas en el 6% de los pacientes que recibieron ximelagatrán.
La conclusión que se extrae de ambos estudios es que el ximelagatrán oral a dosis fijas es al menos tan eficaz como la warfarina (con buen control del INR) en la prevención de ictus y embolismo sistémico en pacientes de alto riesgo con fibrilación auricular no valvular.
Estudio METHRO
Inhibición de la trombina por el melagatrán en la cirugía ortopédica.
En este estudio, que incluyó un total de 4688 pacientes, se evaluó si para la profilaxis del tromboembolismo venoso tras artroplastia total de cadera o rodilla, el tratamiento secuencial con melagatrán y ximelagatrán ofrecía ventajas respecto al régimen vigente a base de heparina de bajo peso molecular. En función de si el inicio del tratamiento con melagatrán es preoperatorio o postoperatorio, se distinguen dos variantes del estudio METHRO: el estudio METHRO II (inicio preoperatorio) y el estudio METHRO III (inicio postoperatorio).
En el estudio METHRO II (21) se incluyeron 1876 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con melagatrán/ximelagatrán o dalteparina. Dentro del grupo que fue tratado con melagatrán/ximelagatrán se establecieron a su vez cuatro categorías en función de las dosis administradas de inhibidores directos de la trombina (1, 1.5, 2.25, ó 3 mg subcutáneos de melagatrán justo antes de la cirugía, continuando el día posterior a la cirugía, con ximelagatrán oral (8, 12, 18 ó 24 mg dos veces al día, respectivamente). El otro grupo fue tratado con 5000 UI de dalteparina subcutánea una vez al día, comenzando la tarde antes de la cirugía. Tras 8-11 días de tratamiento se comprobó que la frecuencia de TEV era significativamente menor con la dosis más alta de melagatrán/ximelagatrán en comparación con la dalteparina (15.1% vs 28.2%, p<0.0001).No hubo reintervenciones quirúrgicas por sangrado ni hemorragias orgánicas críticas. El sangrado quirúrgico fue raro, pero más frecuente en el grupo que recibió dosis más elevadas de melagatrán/ximelagatrán. Por consiguiente, la terapia secuencial de melagatrán/ximelagatrán resultó segura y efectiva en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor.
En cambio, en el estudio METHRO III (22) de 2788 pacientes, que comparó durante 8-11días el uso de enoxaparina (40 mg subcutáneos una vez al día comenzando 12 horas antes de la cirugía) con la terapia secuencial de melagatrán/ximelagatrán (3 mg subcutáneos de melagatrán empezando 4-12 horas después de la cirugía, continuando con 24 mg de ximelagatrán oral dos veces al día), se vió que el inicio postoperatorio del tratamiento con inhibidores directos de la trombina se traducía en una mayor incidencia de TEV respecto a la enoxaparina. Por el contrario, si la primera dosis de melagatrán se administraba preoperatoriamente, la eficacia profiláctica del melagatrán/ximelagatrán superaba significativamente a la de la enoxaparina, como así se comprobó en el estudio EXPRESS (23).
CONCLUSIÓN
El ximelagatrán muestra el aspecto de un nuevo anticoagulante práctico y eficaz, que presenta como principal ventaja la simplicidad de su administración oral a base de dosis fijas que no requieren monitorización de la coagulación. No obstante, todavía resulta preciso aproximarse a las dosis óptimas de administración, aún no conocidas.
Las principales indicaciones sobre las que se están realizando ensayos clínicos con resultados satisfactorios son:
• Prevención del ictus y otras complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular no valvular.
• Prevención del tromboembolismo venoso y prevención secundaria a largo plazo del mismo.
• Prevención de los eventos cardiovasculares mayores después del IAM.
• Prevención del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica de cadera o rodilla.
Es necesario realizar nuevos estudios en mayor número de pacientes para evaluar sus posibilidades.
¿Trataremos la ACxFA en los pacientes con ximelagatrán sin realizar controles de la coagulación?. ¿Haremos lo mismo con las prótesis mecánicas valvulares?..
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